药物配伍禁忌

yanshoufeng · 发表于 2007-11-14 01:04:10

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药物相互作用
1　概说
　　1.1　药物相互作用的发生
　　各种药物单独作用于人体，可产生各自的药理效应。当多种药物联合应用时，由于它们的相互作用（interactions），可使药效加强或副作用减轻，也可使药效减弱或出现不应有的毒副作用，甚至可出现一些奇特的不良反应，危害用药者。因此，必须重视药物相互作用问题。
　　药物相互作用主要是探讨两种或多种药物不论通过什么途径给予（相同或不同途径，同时或先后）在体内所起的联合效应。但从目前水平来看，多数情况下只能探讨两种药物间的相互作用。超过两种以上的药物所发生的相互作用比较复杂，目前研究工作尚不多，此处主要探讨两种药物间的相互作用。
　　临床上常将一些药物合并给予，如在输液中添加多种注射药物。此时，除发生药物相互作用外，还可能发生理化配伍变化。有关这方面内容另行讨论。
　　1.2　药物相互作用对临床治疗的影响
　　药物相互作用，根据对治疗的影响，可分为有益的和有害的，尚有一些属争议性的。
　　7.1.2.1　有益的相互作用　联合用药时若得到治疗作用适度增强或副作用减轻的效果，则此种相互作用是有益的。例如：
　　（1）多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴或苄丝肼）可抑制左旋多巴在外周的脱羧。两者合用可增加药物进入中枢而提高疗效，并减少外周部位的不良反应。
　　（2）甲氧苄啶（TMP）使磺胺药增效。
　　（3）阿托品和吗啡联用，可减轻后者所引起的平滑肌痉挛而加强镇痛作用等。
　　7.1.2.2　不良的药物相互作用（adverse drug interactions）　分下面几种类型：
　　（1）药物治疗作用的减弱，可导致治疗失败。
　　（2）副作用或毒性增强，可引起不良反应。
　（3）治疗作用的过度增强，如果超出了机体所能耐受的能力，也可引起不良反应，乃至危害病人等。
　　有关内容在后面进一步探讨。
　　7.1.2.3　有争议性的相互作用　有一些相互作用在一定条件下是有益的，可为医疗所利用，但在其他时候也可以是有害的，常引起争议。如钙盐可增强洋地黄类的作用，一般认为应禁止联用。在很少数的特殊情况下，却需要联用，但必须在严密监护条件下进行。类似的情况不很多。此时，应根据实际情况进行判定。
　　7.1.2.4　重点注意问题　实际上对于药物相互作用中，有益的相互作用是很少的，而不良的相互作用和有争议性的相互作用是较普遍的，即大多数的药物相互作用中包含了不安全因素，可能引起不良反应和意外。因此，不良的相互作用和有争议性的相互作用是应该重点注意的问题。
　　1.3　药物相互作用的分类
　　药物相互作用，按照发生的原理，可分为药效学相互作用和药物代谢动力学相互作用两大类。这两类相互作用都可引起药物作用性质或强度的变化。此外，还有掩盖不良反应的相互作用，它不涉及药物的正常治疗作用，只涉及某些药物副作用或毒性，掩盖不良反应的表现。
　　各类药物不良反应分述于后。
　　2　药效学相互作用
　　2.1　药效学相互作用的发生
　　药物作用的发挥，可视为它和机体的效应器官、特定的组织、细胞受体、或某种生理活性物质（如酶等）相作用的结果。如不同性质的药物对“受体”可起激动（兴奋）或阻滞（拮抗、抑制）作用。两种药物作用于同一“受体”或同一生化过程中，就可发生相互作用，产生效应的变化。
　　2.2　药效学相互作用引起的药效变化
　　一般地说，作用性质相同药物的联合应用，可产生效应增强（相加、协同），作用性质相反药物的联合，其结果是药效减弱（拮抗）。因此，可将药效学相互作用分成“相加”、“协同”和“拮抗”等3种情况。
　　7.2.2.1　相加　相加是指两种性质相同的药物联合应用所产生的效应相等或接近两药分别应用所产生的效应之和。可用下式来表示（设A药和B药的效应各为1）：
　　A（1）＋B（1）2
　　7.2.2.2　协同　又称增效，即两药联合应用所显示的效应明显超过两者之和，可表示为：
　　A（1）＋B（1）＞2
　　7.2.2.3　拮抗　即降效，即两药联合应用所产生的效应小于单独应用一种药物的效应，可表示为（如A药的效应为1）：
　　A（1）＋B（1）＜1
　　2.3　药效学不良反应释例
　　（1）双异丙吡胺加β-阻滞药：这是一个药效增强的例子。两药均有负性肌力作用，均可减慢心率和传导，合用时效应过强，可致窦性心动过缓和传导阻滞，及至心脏停搏。只有严密监护下方可联合应用，以保安全。
　　（2）红霉素加阿司匹林：两者均有一定的耳毒性，各自单独应用毒性不显著（阿司匹林可偶致耳鸣）。联合应用则毒性增强，易致耳鸣、听觉减弱等。具有耳毒性的药物尚有氨基糖苷抗生素、呋塞米等。
　　（3）氯丙嗪与肾上腺素；氯丙嗪具有α-阻滞作用，可改变肾上腺素的升压作用为降压作用。使用氯丙嗪过量而致血压过低的患者，若误用肾上腺素以升压，则反导致血压剧降。
　　（4）氯丙嗪与苯海索（安坦）：较大剂量的氯丙嗪用于精神病治疗常可引起锥体外系反应（副作用）。苯海索具有中枢抗胆碱作用，可减轻锥体外系反应。
　　但氯丙嗪也具一定的抗胆碱作用。联合应用时可显示较强的外周抗胆碱作用，不利于治疗。本例既是拮抗某一副作用，又是另一副作用加强的一个例子。
　　（5）应用降糖药常因引起低血糖而产生心悸、出汗反应，使用普萘洛尔可掩盖这些反应，但由于β-阻滞药可阻抑肝糖的代偿性分解，而使血糖更加降低，增加了发生虚脱反应的危险性。心脏选择型β-阻滞药（阿替洛尔、美托洛尔等）抑制肝糖分解的作用较轻，但用仍有掩盖低血糖反应的作用，均应避免联合应用。这是一个使副作用加剧并掩盖不良反应的相互作用例子。3　药物代谢动力学相互作用
　　3.1　定义和分类
　　一种药物的吸收、分布、代谢、排泄、清除速率等常可受联合应用的其他药物的影响而有所改变，因而使体内药量或血药浓度增减百致药效增强或减少，这就是药物代谢动力学的相互作用。
　　这种相互作用可以是单向的，也可以是双向的。药物A与药物B联合应用，A使B的吸收、分布、代谢或消除起变化，而B则对A无作用，这是单向的。而当A作用于B的同时，B也对A有作用，这就是双向的。以下式表示:
　　单向相互作用：A→B（↓或↑）
　　双向的相互作用：A（↓或↑）B（↓或↓）
　　上式中，横向箭头示作用方向；括号中的箭头示效应的增强或降低。
　　药物代谢动力学相互作用，根据发生机制的不同，可进一步分为：①影响药物吸收的相互作用；②影响药物血浆蛋白结合的相互作用；③药酶诱导作用；④药酶抑制作用；⑤竞争排泌；③影响药物的重吸收等。
　　3.2　影响药物吸收的相互作用
　　本类相互作用发生于消化道中。经口给予的药物，其吸收可受到种种因素的影响。本类相互作用尚可进一步分为：
　　7.3.2.1　加速或延缓胃排空　加强胃肠蠕动的药物如西沙必利等可使胃中的其他药物迅速入肠，使其在肠道的吸收提前。反之，抗胆碱药则抑制胃肠蠕动，使同服药物在胃内滞留而延迟肠中的吸收。
　　7.3.2.2　影响药物与吸收部位的接触　某些药物在消化道内有固定的吸收部位。如核黄素和地高辛只能在十二指肠和小肠的某一部位吸收，甲氧氯普胺等能增强胃肠蠕动，使肠内容物加速移行，由于药物迅速离开吸收部位而降低疗效。相反，抗胆碱药减弱胃肠蠕动，使这些药物在吸收部位潴留的时间延长，由于增加吸收而增效，而左旋多巴则可因并用抗胆碱药延迟而入肠减缓吸收，因之降效。
　　7.3.2.3　消化液分泌及其pH改变　消化液是某些药物吸收的重要条件。如硝酸甘油片（舌下含服）需要充分的唾液帮助其崩解和吸收。若使用抗胆碱药，由于唾液分泌减少而使之降效。
　　许多药物在pH较低的条件下吸收较好，并用制酸药则妨碍吸收。抗胆碱药、H2阻滞药及奥美拉唑等均减少胃酸分泌，也起阻滞吸收作用。大环内酯类抗生素在pH较高的肠液中吸收差。麦迪霉素肠溶片，虽然可减少在胃中被胃液破坏，但实际上进入肠道崩解后，在pH≥6.5时吸收极差。故现已不再生产肠溶片而改成胃溶片。
　　3.3　竞争血浆蛋白
　　7.3.3.1　药物与血浆蛋白的结合　许多药物在血浆内可与血浆白蛋白结合。通常，药物（D）是有活性的，与蛋白（P）形成的结合物（D－P）为大分子不能透膜进入作用部位，就变为无活性的。但这种结合是可逆的，D－P可逐渐分解，重新释出有活性的药物，可用下式表示：
　　D＋PD－P
　　各种药物与蛋白结合有其特定的比率，如氨基比林为15％，保泰松为98％，苯巴比妥为20％，吲哚美辛为90％，磺胺二甲嘧啶为30％，华法林为95％，磺胺多辛为95％，甲苯磺丁脲为95％。
　　如果由于某些原因（如白蛋白低下，药物不能充分与之结合或由于药物相互作用）使结合率降低，则体内未结合型药物的比率相应增多，而药物的组织分布也随之增多，因之药物效应增强，药物的消除也往往加快。
　　7.3.3.2　竞争血浆蛋白的药物相互作用　不同的药物分子与血浆蛋白的结合能力有差别。两种药物联合应用时，结合力强的药物分子（以D1表示）占据了血浆蛋白分子，使结合力较弱的药物分子（以D2表示）失去（或减少）了与血浆蛋白结合的机会。或者，结合力强者使弱者自结合物中置换出来。致使结合力较弱的药物未结合型的在体内浓度升高而显示较强的效应。竞争结合和置换反应可用下式表示：
　　D1＋D2＋P→D1－P＋D2
　　D2－P＋D1→D1－P＋D2
　　竞争血浆蛋白发生在那些蛋白结合率较高的药物分子间才有临床意义。如甲苯磺丁脲的正常结合率为95％，未结合型者为5％。如若结合率降为90％，未结合型者即为10％，即血中未结合型者浓度增加1倍，药效可明显增强。又如磺胺二甲嘧啶，其正常结合率为30％，未结合型者为70％，其结合率即使由30％降为15％，则未结合型者增至85％，即只增高约20％，药效变化不如前者显著。
　　在实际工作中，水合氯醛、氯贝丁酯、依他尼酸、萘啶酸、甲芬那酸、吲哚美辛、二氮嗪、阿司匹林、保泰松、长效磺胺等均有较强的蛋白结合能力。它们与口服降糖药、口服抗凝药、抗肿瘤药（如MTX）等联合应用，可使后面一些药物的未结合型者血浓度升高。如不注意，可致意外。
　　3.4　抑制药物代谢酶（酶抑作用）
　　7.3.4.1　药物在体内的代谢　药物在体内代谢的一般是经酶的催化，使药物由有活性者转化为无活性的代谢物（或低活性物）。也有少数药物（前体药物）在体内转化为有活性的药物而起作用。体内酶活性的变化必然会对药物代谢产生影响，而使其疗效相应变化。
　　7.3.4.2　酶抑药物相互作用　有些药物具有抑制药物代谢酶活性的作用，可使其他药物的代谢受阻，消除减慢，血药浓度高于正常，药效增强，同时也有引起中毒的危险。举例如下。
表1-9　某些药物的酶抑相互作用
酶抑药物(A) 联用药物(B) 相互作用及后果
氯霉素双香豆素类 B代谢受阻，可引起出血
环丙沙星茶碱 B代谢受阻，血浓度升高，出现不良反应，甚至可致死
红霉素茶碱同上
呋喃唑酮麻黄碱、间羟胺 B血浓度上升。血压异常升高
别嘌呤醇巯嘌呤，硫唑嘌呤 A抑制黄嘌呤氧化酶，使B的代谢受阻，效应增强，有危险性
　　7.3.4.3　具有酶抑作用的药物　以下是一些具有较强酶抑作用的常见药物：别嘌呤醇、乙胺碘呋酮、氯霉素、氯丙嗪、西咪替丁、环丙沙星、右丙氧芬、地尔硫、乙醇（急性中毒时）、红霉素、丙米嗪、异烟肼、酮康唑、美托洛尔、甲硝唑、咪康唑、去甲替林、口服避孕药、羟保泰松、奋乃静、保泰松、伯氨喹、普萘洛尔、奎尼丁、丙戊酸钠、磺吡酮、磺胺药、硫利达嗪、甲氧苄院、维拉帕米等。遇有这些药物时应警惕酶抑相互作用的发生。
　　3.5　诱导药物代谢酶（酶促作用）
　　和酶抑作用相反，某些药物具有诱导药物代谢酶、促使酶活性加强，可使其他药物代谢加速，而失效亦加快。对于前体药物，则酶促药物可使其加速转化为活性物而加强作用。以下是一些例子。
某些酶促药物相互作用
酶促作用（A）联用药物（B）相互作用及后果
苯巴比妥口服抗凝药B 加速失效
苯巴比妥多西环素B 的抗菌作用减效
苯巴比妥维生素K B减效可引起出血
利福平口服避孕药 B加速代谢失效，可引起意外怀孕或突破性出血
苯巴比妥环磷酸胺B 为前体药物，在体内代谢为醛磷酸胺而作用，加速代谢可加强细胞毒性
　　具有酶诱导作用的常见药物有：巴比妥类（苯巴比妥为最）、卡马西平、乙醇（嗜酒慢性中毒者）、氨鲁米特、灰黄霉素、氨甲丙酯、苯妥英、格鲁米特、利福平、磺吡酮（某些情况下起酶抑作用）等。
　　3.6　竞争排泌
　　7.3.6.1　药物的肾脏排泄　许多药物（或其代谢产物）通过肾脏随尿排泄。其中有些是通过肾小球滤过而进入原原的。也有的则通过肾小管分泌而排入原尿（排泌）。在某些情况下也可兼而有之。进入原尿的药物，有一部分可由肾小管重新吸收进入血液，有相当多的部分则随尿液排出体外。
　　7.3.6.2　竞争排泌的发生　两种或两种以上通过相同机制排泌的药物联合应用，就可以在排泌部位上发生竞争。易于排泌的药物占据了孔道，使那些相对较不易排泌的药物的排出量减少而潴留，使之效应加强。例如丙磺舒可减少青霉素、头孢菌素类的排泄而使之增效；丙磺舒减少甲氨蝶呤（MTX）的排泄而加剧其毒性反应，保泰松使氯磺丙脲潴留而作用加强等。
　　3.7　影响药物的重吸收
　　7.3.7.1　弱电解质分子透膜重吸收
　　药物进入原尿后，随尿液的浓缩，相当多的水分、溶质（包括部分药物）能透膜重新进入血流。多数药物是以被动转运方式透膜重吸收的。被动透膜与药物分子的电离状态有关。离子态的药物因其脂溶性差且易为细胞膜所吸附而不能以被动转运方式透膜，只有分子态的药物才能透膜重吸收。
　　人体血浆的pH为7.4，比值相对稳定。当有外来的酸或碱进入血液，血浆缓冲系统即加以调节。多余的酸或碱可排泌进入尿液而影响其pH（可由5～8不等）。某些食物也可影响尿的pH值。
　　7.3.7.2　尿液pH变化对弱电解质类药物透膜重吸收的影响
　　酸类药物在溶液中有下列平衡：
　　HAH+＋A-
　　H+浓度对这一平衡起重要作用。在pH较低（H+较多）时，这一平衡向左移动，即其中弱酸的分子增多而离子（盐）减少。反之，在pH较高（即H+较少）的溶液中，平衡向右移动，弱酸较多以盐的形式存在，而游离酸（分子）相对减少。
　　弱碱在溶液中有如下平衡：
　　BH+B＋H+
　　上式中，BH+为弱碱盐（离子）；B为弱碱（分子）
　　即随H+增多（pH下降）弱碱的离子态部分相应增多，而H+减少（pH上升）则分子态部分相应增多。
　　弱电解质类药物的透膜取决于膜两侧体液的pH差。当尿液pH＞血液pH时：弱酸加速排出，弱碱重吸收增多而潴留。当尿液pH＜血液pH时；弱碱加速排出，而弱酸潴留。
　　3.7.3　应用示例
　　盐酸、氯化铵是酸化尿液的标准药物，可使尿液pH降为5左右，有利于有机碱类药物的排泄，而使有机酸类潴留。
　　碳酸氢钠可使尿液pH上升为8左右，使有机酸类药物加速排泄，而有机碱则潴留。
　　其他对尿液pH有影响的药物也有同样作用。
　　4　掩盖不良反应
　　掩盖不良反应并不是真正的药物相互作用，而是当使用某种药物出现不良反应时，同时使用的其他药物掩盖了不良反应的症状。
　　掩盖不良反应不是对不良反应的对症治疗措施。它只给患者以虚假的自我良好感觉，而不减轻不良反应严重性。
　　掩盖不良反应的实例如下：
　　β-阻滞药掩盖降糖药引起的低血糖反应（出汗、心悸等），而不改善血糖水平。
　　抗组织胺药物可掩盖氨基糖苷类抗生素所引起的眩晕，而不减轻其耳毒性。
　　掩盖不良反应可加重不良反应的危害性，造成更严重的后果。
单独服用一种常用药，一般来说安全性较大，但两种或两种以上的药物同时服用，则可能由于它们之间的相互作用，会引起药效降低或产生毒副作用。为了避免发生不良反应，现将已知的不能同时服用的一些药物分述于下：
　　（1）磺胺药与酵母片。这两种药合用，等于为细菌提供了生存所必需的养料，同时降低及抵消了磺胺的药效。此外，磺胺类药物不能与乌洛托品、普鲁卡因同用。
　　（2）利福平与对氨基水杨酸钠（PAS）。对氨基水杨酸钠影响胃肠对利福平的吸收，降低利福平的药效。
　　（3）异烟肼、利福平与安眠药。异烟肼和利福平是抗结核药。安眠药有很多种，如水合氯醛、鲁米那等。它们合用时可引起严重毒性反应，还可引起药物性肝炎，甚至可引起肝细胞坏死。
　　（4）四环素族药物与补血药物。前者有四环素、土霉素、金毒素，强力霉素等，后者有硫酸亚铁、富马铁、枸橼酸铁胺及其复合制剂力勃隆等，两类药合用，将使治疗失败。
　　（5）四环素与碱性药。碱性药：西药有小苏打、碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝及其复合制剂胃舒平、胃可舒、胃乐、乐得胃、胃宁等；中药有乌贝散、煅瓦楞等。四环素在酸性环境下易吸收，服用碱性药则影响吸收，影响疗效。
　　（6）红霉素与维生素c。红霉素在酸性环境中作用明显降低，故不宜与偏酸性药物维生素c合用，否则会降低疗效。
　　（7）磺胺药与维生素c。磺胺药的种类不少，包括常用的百炎净、双嘧啶（SD），与维生素C合用，在酸性尿中易析出结晶，形成尿结石，不易排出，可损害肾脏。
　　（8）乳酶生与抗菌素。乳酶生与抗菌素药物土霉素、四环素、黄连素、磺胺药同服，可使药效降低或失效。此外乳酶生还忌与活性碳、次碳酸铋、胃舒平、氢氧化铝、小苏打等碱性药和肠道吸附剂同服。
　　（9）苯妥英钠与氯霉素、异烟肼。无论是苯妥英钠加氯霉素，还是苯妥英钠加异烟肼，都可抑制肝细胞的药物代谢酶，使药物代谢减慢，血药浓度升高，从而引起中毒，出现头晕、胃肠道反应等。
　　（10）利血平、胍乙啶与痢特灵。痢特灵是一种单胺氧化酶抑制剂，一旦与降压药利血平和胍乙啶合用，降压作用迅速减弱，甚至发生逆转使血压升得比治疗前更高。
　　（11）麻黄素与痢特灵。麻黄素是一种拟交感神经介质药物，靠单胺氧化酶代谢，而痢特灵正是单胺氧化酶抑制剂，两者合用后，它们在体内蓄积，并与体内产生的去甲肾上腺素起协同作用，使血压大幅度升高，甚至可产生脑血管意外而死亡。
　　（12）胃复安与胃疡平、普鲁苯辛、阿托品。前者加强胃窦部收缩，促进胃内容物排空；后三者则减缓胃肠蠕动，抑制胃肠的排空。因它们在药理上发生对抗，而降低疗效。
　　（13）碱性药与多酶片、酵母片。后两者在酸性环境中有活性，在碱性环境下活性明显下降，故不宜与碱性药合用。
　　（14）阿司匹林与消炎痛。虽然两者都是退热止痛和抗风湿的药，但合用不仅不能增强疗效，反而易加重对胃肠道的副作用，使胃出血、穿孔的机会明显增加。
　　（15）降糖药甲苯磺丁脲（D860）与双氢克尿噻，双氢克尿噻可以抑制胰岛释放胰岛素，使血中胰岛素水平降低，血糖升高，这与甲苯磺丁脲的降血糖作用恰好相反，故不得合用。
　　（16）氯霉素与磺酰脲类降血糖药。这两种药同时服用会造成磺酸脲类降血糖药在血中的浓度增加，易引起低血糖。
　　（17）磺胺类药与甲苯磺丁脲。两者合用会导致低血糖。
　　（18）红霉素与阿司匹林。前者在碱性环境中抗菌力较强，而后者是酸性药，故不能同时合用。
　　（19）安体舒通与氯化钾。安体舒通有抗醛固酮的作用，是排钠保钾利尿剂，如与氯化钾合用会发生中毒。
　　（20）呋喃旦啶与碱性合剂。呋喃旦啶在酸性环境中有很强的杀菌力，而在碱性环境中杀菌力减弱30～100倍，故两者不宜合用。
　　（21）胃蛋白酶合剂与祛痰合剂。两者合用，将使胃蛋白酶失去作用。
　　（22）四环素类药与苯妥英钠、冬眠灵。这些药物一旦同服，不仅降低四环素类药物的疗效，而且增加对肝脏的不良反应。
　　（23）氨基糖甙类抗菌素可造成听神经损害，忌与速尿、利尿酸钠等易致听力减退的药物同服，否则加重听神经损害，出现耳鸣，严重的可造成耳聋。氨基糖甙类抗菌素包括：链霉素、卡那霉素、新霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素等。

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