支气管哮喘防治指南

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支气管哮喘防治指南支气管哮喘防治指南（征求意见稿）
0 o  b( k7 c1 S- u' P' ?3 u（支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案）
中华医学会呼吸病学分会哮喘学组
支气管哮喘（以下简称哮喘）是常见的慢性呼吸道疾病之一，近年来其患病率在全球范围内有逐年增加的趋势。许多研究表明，规范化的诊断和治疗，特别是长期管理对提高哮喘的控制水平，改善患者生命质量有重要作用。本指南是在我国2003年修订的“支气管哮喘防治指南”的基础上，参照2006年版全球哮喘防治创议（Global initiativefor asthma,GINA），结合近年来国内外循证医学研究的结果重新修订，为我国的哮喘防治工作提供指导性文件。
& s8 ?# x% U- D* y2 g$ L一、定义
支气管哮喘是由多种细胞包括气道的炎症细胞和结构细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分(cellular elements)参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。
9 M: D' T8 W& k哮喘发病的危险因素包括宿主因素（遗传因素）和环境因素两个方面。
1 ]2 R) T3 I2 {二、诊断
# S; X, }' F2 T1 c# k2 h- y) |（一） 诊断标准
1. 反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关。
( x) b9 \; h% y) p% A2. 发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。
3. 上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。
( P* ^" B0 F: N4 S: W8 E3 o2 Y# k4. 除外其它疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。
. Q0 E5 P6 i: H/ N5. 临床表现不典型者（如无明显喘息或体征），应至少具备以下一项试验阳性：
（1）支气管激发试验或运动激发试验阳性；
3 o6 g) i3 P0 i. Y: I" k（2）支气管舒张试验阳性[一秒钟用力呼气容积（FEV1）增加≥12%，且FEV1增加绝对值≥200 ml]；
3 M: A5 o' S8 ]$ q2 C（3）最大呼气流量（PEF）日内变异率≥20 %。
- X) _/ Z3 j' v5 L  w+ X  M, y# k符合1-4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。
1 }# F( C7 j3 [+ E: X2 t& E（二）分期
根据临床表现哮喘可分为急性发作期（exacerbation）、慢性持续期（persistent）和临床缓解期。慢性持续期是指每周均不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、气急、胸闷、咳嗽等）；临床缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。
  [( ^0 Y& a0 i( R7 s1 K) J6 _（三）分级
1.病情严重程度的分级：主要用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断，在临床研究中更有其应用价值。见表1。
  K7 h% ?% I; l- H2 X2.控制水平的分级：见表2。这种分级方法更容易被临床医师掌握，有助于指导临床治疗，以取得更好的哮喘控制。
3.哮喘急性发作时的分级：哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。其程度轻重不一，病情加重，可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命，故应对病情作出正确评估，以便给予及时有效的紧急治疗。哮喘急性发作时病情严重程度的分级，见表3。
（四）相关诊断试验
9 e# Y6 Y; E; T, L  b6 y  R肺功能测定有助于确诊支气管哮喘，也是评估哮喘控制程度的重要依据之一。对于有哮喘症状但肺功能正常的患者，测定气道反应性和PEF日内变异率有助于确诊哮喘。痰液中嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数可评估与哮喘相关的气道炎症。呼出气成分如NO(FeNO)也可作为哮喘时气道炎症的无创性标志物。痰液嗜酸性粒细胞和FeNo检查有助于选择最佳哮喘治疗方案。可通过变应原皮试或血清特异性IgE测定证实哮喘患者的变态反应状态，以帮助了解导致个体发生和加重哮喘的危险因素，也可帮助确定特异性免疫治疗的患者。
注：只要符合某一严重程度的某些指标，而不需满足全部指标，即可提示为该级别的急性发作。
6 b' T2 j' {$ N三、常用药物简介
治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物。
; M  T# C; o* J6 }) G+ I（1）控制药物：是指需要长期每天使用的药物。这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，其中包括吸入糖皮质激素（ICS）、全身用糖皮质激素、白三烯调节剂、长效β2受体激动剂（须与ICS联合应用）、缓释茶碱、色甘酸钠、抗IgE抗体及其它有助于减少全身性激素剂量的药物等；
（2）缓解药物：是指按需使用的药物。这些药物通过迅速解除气道痉挛从而缓解哮喘症状，其中包括速效吸入β2受体激动剂、全身用糖皮质激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服β2受体激动剂等。
2 J6 b. o' B. l5 l$ b8 Y1 Z（一）糖皮质激素
5 e! R. `3 d9 V" `$ M9 x' C糖皮质激素(简称激素)是最有效的控制气道炎症的药物。给药途径包括吸入、口服和静脉应用等。
1.吸入给药:吸入糖皮质激素（ICS）的局部抗炎作用强;通过吸气过程给药,药物直接作用于呼吸道,所需剂量较小。通过消化道和呼吸道进入血液药物的大部分被肝脏灭活,因此全身性不良反应较少。研究证明ICS可以有效减轻哮喘症状、提高生活质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症，减少哮喘发作的频率和减轻发作的严重程度，降低病死率。当使用不同的吸入装置时，可能产生不同的治疗效果。多数成人哮喘患者吸入小剂量激素即可较好的控制哮喘。过多增加ICS剂量对控制哮喘的获益较小而副作用增加。由于吸烟可以降低ICS的效果，故吸烟患者须戒烟并给予较高剂量的ICS。ICS的剂量与预防哮喘严重急性发作的作用之间有非常明确的关系，所以，对于严重哮喘患者长期大剂量吸入糖皮质激素是有益的。 ICS在口咽部局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。吸药后及时用清水含漱口咽部、选用干粉吸入剂或加用储雾器可减少上述不良反应。ICS的全身不良反应的大小与药物剂量、药物的生物利用度、在肠道的吸收、肝脏首过代谢率及全身吸收药物的半衰期等因素有关。以上市的ICS中丙酸氟替
% \, x, M+ f9 Z1 I4 w  e" [卡松和布地奈德的全身不良反应较少。目前有证据表明：成人哮喘患者每天吸入低～中剂量激素，不会出现明显的全身不良反应。长期高剂量吸入糖皮质激素后可能出现的全身副作用包括皮肤瘀斑、肾上腺功能的抑制和骨密度降低等。已经有研究证据表明ICS可能与白内障和青光眼的发生有关，但前瞻性研究没有证据表明与后囊下白内障的发生有明确的关系。目前没有证据表明ICS可以增加肺部感染（包括肺结核）的发生率，因此伴有活动性肺结核的哮喘患者可以在抗结核的同时给予ICS治疗。
（1）气雾剂:临床上常用的ICS有4种（见表4）。
（2）干粉吸入剂:包括二丙酸倍氯米松碟剂、布地奈德都保、丙酸氟替卡松碟剂等。一般而言,使用干粉吸入装置比普通定量气雾剂方便,吸入下呼吸道的药物量较多。
（3）溶液:布地奈德溶液经以压缩空气为动力的射流装置雾化吸入,对患者吸气配合的要求不高,起效较快,适用于哮喘急性发作时的治疗。
ICS是长期治疗哮喘的首选药物。国际上推荐的每天ICS剂量见表4。我国哮喘患者所需ICS剂量比表4中推荐的剂量要小一些。
2.口服给药:适用于中度哮喘发作、慢性持续哮喘吸入大剂量ICS治疗无效的患者和作为静脉应用激素治疗后的序贯治疗。一般使用半衰期较短的糖皮质激素,如泼尼松、泼尼松龙或甲基泼尼松龙等。对于糖皮质激素依赖型哮喘,可采用每天或隔天清晨顿服给药的方式,以减少外源性激素对脑－垂体－肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的维持剂量最好每天≤10 mg。长期口服糖皮质激素可以引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤菲薄导致皮纹和瘀癍、肌无力。对于伴有结核病、寄生虫感染、骨质疏松、青光眼、糖尿病、严重忧郁或消化性溃疡的哮喘患者,全身给予糖皮质激素治疗时应慎重,并应密切随访。致命的疱疹病毒的感染对于长期甚至短期全身使用糖皮质激素的哮喘患者已有报道，应引起重视，尽量避免这些患者暴露于疱疹病毒是必要的。尽管全身使用激素不是一种经常使用的缓解哮喘症状的方法。但是，对于严重的急性哮喘是需要的，因为它可以预防哮喘的恶化、减少因哮喘而急诊或住院的机会、预防早期的复发、降低病死率。推荐剂量：泼尼松龙40－50mg/d，5－10d。具体使用要根据病情的严重程度，当症状缓解或其肺功能已经达到个人最好值，可以考虑停药或减量。地塞米松因对垂体-肾上腺的抑制作用大，不推荐长期使用。
/ e; m  C  w% N+ H3.静脉用药:严重急性哮喘发作时,应经静脉及时给予琥珀酸氢化可的松(400～1 000 mg/d)或甲基泼尼松龙(80～160 mg/d) 。无糖皮质激素依赖倾向者,可在短期(3～5d) 内停药;有激素依赖倾向者应延长给药时间,控制哮喘症状后改为口服给药,并逐步减少激素用量。
（二）β2 受体激动剂
通过对气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2受体的兴奋,舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等,缓解哮喘症状。此类药物较多,可分为短效(作用维持4～6h) 和长效(维持12h)β2受体激动剂。后者又可分为速效(数分钟起效)和缓慢起效(半小时起效)两种。见表5。
1．短效β2受体激动剂（简称SABA）: 常用的药物如沙丁胺醇(salbutamol)和特布他林(terbutalin)等。
- @7 Z; A" e; B: n$ e(1)吸入:可供吸入的短效β2受体激动剂包括气雾剂、干粉剂和溶液等。这类药物松弛气道平滑肌作用强,通常在数分钟内起效,疗效可维持数小时,是缓解轻～中度急性哮喘症状的首选药物,也可用于运动性哮喘的预防。如沙丁胺醇每次吸入100～200μg或特布他林250～500μg,必要时每20min重复1次。1h后疗效不满意者,应向医生咨询或去看急诊。这类药物应按需间歇使用,不宜长期、单一使用,也不宜过量应用,否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等不良反应。压力型定量手控气雾剂(pMDI) 和干粉吸入装置吸入短效β2受体激动剂不适用于重度哮喘发作；其溶液(如沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗及其复方制剂)经雾化泵吸入适用于轻～重度哮喘发作。
; K) D9 l6 b& }( O6 ?8 y) o. e(2)口服:如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗片等,通常在服药后15～30min起效,疗效维持4～6h。如沙丁胺醇2～4 mg,特布他林1.25～2.5mg,每天3次；丙卡特罗25～50μg,每天2次。使用虽较方便,但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。缓释剂型和控释剂型的平喘作用维持时间可达8～12 h,特布他林的前体药班布特罗的作用可维持24 h ,可减少用药次数,适用于夜间哮喘患者的预防和治疗。长期、单一应用β2受体激动剂可造成细胞膜β2受体的向下调节,表现为临床耐药现象,故应予避免。
(3)注射:虽然平喘作用较为迅速,但因全身不良反应的发生率较高,已较少使用。
（4）贴剂:为透皮吸收剂型。现有产品有妥洛特罗(tulobuterol)，分为0.5mg、1mg、2mg三种用量。由于采用结晶储存系统来控制药物的释放，药物经过皮肤吸收，因此可以减轻全身性副作用，每天只需贴附1次，效果可维持24小时。对预防晨降有效，使用方法简单。
2．长效β2受体激动剂（简称LABA）:这类β2受体激动剂的分子结构中具有较长的侧链,舒张支气管平滑肌的作用可维持12h以上。目前在我国临床使用的吸入型LABA有两种。沙美特罗( salmeterol):经气雾剂或碟剂装置给药,给药后30min 起效,平喘作用维持12h以上。推荐剂量50μg,每天2次吸入。福莫特罗(formoterol):经都保装置给药,给药后3～5min 起效,平喘作用维持8～12h以上。平喘作用具有一定的剂量依赖性,推荐剂量4.5～9μg,每天2次吸入。吸入LABA适用于哮喘(尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘) 的预防和治疗。福莫特罗因起效迅速,可按需用于哮喘急性发作时的治疗。近年来推荐联合ICS和LABA治疗哮喘。这两者具有协同的抗炎和平喘作用,可获得相当于(或优于)应用加倍剂量ICS时的疗效,并可增加患者的依从性、减少较大剂量ICS引起的不良反应,尤其适合于中～重度持续哮喘患者的长期治疗。LABA不推荐长期单独使用，应该在医生指导下与ICS联合使用。
. y) F% _3 U% J3 p（三）白三烯调节剂
包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5－脂氧化酶抑制剂。目前在国内应用主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。半胱氨酰白三烯受体拮抗剂通过对气道平滑肌和其它细胞表面白三烯(CysLT1)受体的拮抗,抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用,产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和SO2诱发的支气管痉挛等作用,并具有一定程度的抗炎作用。本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。但其作用不如ICS,也不能取代糖皮质激素。作为联合治疗中的一种药物,本品可减少中～重度哮喘患者每天吸入糖皮质激素的剂量,并可提高吸入糖皮质激素治疗的临床疗效，本品与ICS的联用的疗效比吸入LABA与ICS联用的疗效稍差。但本品服用方便。尤适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎哮喘患者的治疗。本品使用较为安全。虽然有文献报道接受这类药物治疗的患者可出现Churg-Strauss 综合征,但其与白三烯调节剂的因果关系尚未肯定,可能与全身应用糖皮质激素剂量的减少有关。5-脂氧化酶抑制剂可能引起肝脏损害,需监测肝功能。通常口服给药。扎鲁司特20mg,每天2次；孟鲁司特10mg,每天1次;异丁司特10mg,每天2次。
& M0 [/ ^/ [4 y（四）茶碱
/ B- G) W) m8 S5 C5 B, w具有舒张支气管平滑肌作用,并具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。有研究资料显示,低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用。作为症状缓解药，尽管现在临床上在治疗重症哮喘时仍然静脉使用茶碱，但短效茶碱治疗哮喘恶化还存在争议，因为它在支气管舒展方面对比足量使用的快速β2受体激动剂而言没有任何优势，但是它有可能使呼吸驱动力改善。短效茶碱不推荐给已经长期服用缓释型茶碱的病人使用，除非该患者的血清中茶碱浓度较低或者可以进行血清茶碱浓度监测。
2 R. H6 S7 M4 a' a- P% g9 I1．口服给药:包括氨茶碱和控(缓)释型茶碱。用于轻～中度哮喘发作和维持治疗。一般剂量为每天6～10mg/kg。控(缓)释型茶碱口服后昼夜血药浓度平稳,平喘作用可维持12～24h,尤适用于夜间哮喘症状的控制。茶碱与糖皮质激素和抗胆碱药物联合应用具有协同作用。但本品与β受体激动剂联合应用时,易出现心率增快和心律失常,应慎用并适当减少剂量。
2．静脉给药:氨茶碱加入葡萄糖溶液中,缓慢静脉注射(注射速度不宜超过0.25mg·kg-1·min-1)或静脉滴注,适用于哮喘急性发作且近24h内未用过茶碱类药物的患者。负荷剂量为4～6mg/kg,维持剂量为0.6～0.8mg·kg-1·h-1。由于茶碱的“治疗窗”窄,以及茶碱代谢存在较大的个体差异,可引起心律失常、血压下降、甚至死亡,在有条件的情况下应监测其血药浓度,及时调整浓度和滴速。茶碱有效、安全的血药浓度范围应在6～15mg/L 。影响茶碱代谢的因素较多如发热性疾病、妊娠、抗结核治疗可以降低茶碱的血药浓度；而肝脏疾患、充血性心力衰竭以及合用甲氰咪胍或喹诺酮类、大环内酯类等药物均可影响茶碱代谢而使其排泄减慢,导致茶碱的毒性作用，应引起临床医师们的重视,并酌情调整剂量。多索茶碱的作用与氨茶碱相同,但不良反应较轻。双羟丙茶碱(商品名:喘定)的作用较弱，不良反应也较少。
（五）抗胆碱药物
吸入抗胆碱药物如溴化异丙托品、溴化氧托品和溴化泰乌托品(tiotropiumbromide)等,可阻断节后迷走神经传出支,通过降低迷走神经张力而舒张支气管。其舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱,起效也较慢,但长期应用不易产生耐药,对老年人的疗效不低于年轻人。本品有气雾剂和雾化溶液两种剂型。经pMDI吸入溴化异丙托品气雾剂,常用剂量为40～80μg,每天3～4次；经雾化泵吸入溴化异丙托品溶液的常用剂量为50～125μg,每天3～4次。溴化泰乌托品系新近上市的长效抗胆碱药物,对M1和M3受体具有选择性抑制作用,仅需每天1次吸入给药。本品与β2受体激动剂联合应用具有协同、互补作用。本品对有吸烟史的老年哮喘患者较为适宜,但对妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大的患者应慎用。尽管溴化异丙托品被用在一些因不能耐受β2受体激动剂的哮喘病人上，但是到目前为止尚没有证据表明它对哮喘长期慢性管理方面有显著的效果。
9 V% r" n! u4 C* a! M0 c0 E5 T% x" k（六）抗IgE治疗
抗IgE单克隆抗体（omalizumab）可应用于血清IgE水平增高的哮喘的治疗。目前，它主要使用于经过ICS和LABA联合治疗后症状仍未控制的严重过敏性哮喘患者。目前在11－50岁的哮喘患者的治疗研究中尚没有发现抗IgE治疗的明显毒副作用，但因该药临床使用的时间尚短，其远期疗效与安全性有待进一步的观察。价格昂贵也使其临床应用受到限制。
' w3 x, R3 \. Q2 ?: r; L- V（七）变应原特异性免疫疗法(SIT)
该疗法通过皮下给予常见吸入变应原提取液(如尘螨、猫毛、豚草等),可减轻哮喘症状和降低气道高反应性，适用于过敏原明确但难以避免的哮喘患者。但对其远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价。变应原制备的标准化工作也有待加强。哮喘患者应用此疗法期间应严格在医师指导下进行。目前已试用舌下给药的变应原免疫疗法。SIT应该是在严格的环境隔离和药物干预无效（包括吸入糖皮质激素）情况下考虑的治疗方法。现在没有研究比较其和药物干预的疗效差异。使用复合变应原进行免疫治疗的价值现在还没有证据支持。