难溶性药物的口服制剂研究进展

mjb96

水难溶性药物因其水溶性差而导致生物利用度不佳，生物利
用度低是药理活性物质不能成为治疗药物的主要原因。据
报道ll 大约40％以上的新活性物质由于水溶性差，制剂处方
. U- n4 G! B6 q1 a; q7 b, ]! b1 H和工艺复杂，VI服生物利用度存在较多问题。
% T- n* V& c0 c+ K* FVI服药物在胃肠道的吸收是影响药物体内外相关性的
+ Z! e% y7 t0 [7 E! W/ \重要因素。在吸收过程中，药物的溶出速率通常为其吸收的
7 [/ g: |' s4 o% G限速阶段。因此，提高难溶性药物的溶解度和溶出速率常成
/ h* d( {/ {" h$ V% X为改善其VI服给药生物利用度的首要步骤，传统的药剂学增
' z( x  V' f# k) n. X溶手段多着眼于此。如选择合适的晶型，超细粉碎，成盐，添
加增溶剂，助溶剂等。除此之外，通过改变难溶性药物的分
5 L; h3 `& s$ L0 S子结构，选用合适的载体和制剂技术改善其理化性质，提高
/ F! p0 f& ^; P1 b/ f其与胃肠道黏膜的亲和性和透过性等，也是促进其口服吸收
的有效途径_2 J。
现就难溶性药物口服制剂及制剂技术的研究进展，结合
" D# A* p* l. e1 z+ _% z1 s近几年国内外文献报道做一综述。
1 微粉化技术结合环糊精包合技术和固体分散技术
1．1 环糊精包合物
7 A" [9 v3 j# V环糊精(cyclodextfin，CD)对难溶性药物的增溶作用与所
用的CD及被增溶药物分子的结构和性质有关。药物的水溶
  M9 z7 B. ?8 E9 L解性越低，CD包合作用使其水溶解度增加的程度越大。难
溶性药物与 —CD形成包合物后，药物分子被包合于 —CD分
) c9 I+ `7 N8 z; P) [; M+ U. G5 U子空腔中，具有很高的分散度，同时由于 一CD的亲水性，使
% e6 }1 W7 Y  d0 c  v+ _; W$ @包合物具有良好的可润湿性，因此药物得到了增溶，其体外
溶出特性和人体生物利用度从而得到改善。
将环糊精用于脂质体是由Mccormack和Gregridis首先提
  U5 ~0 `2 m  O( ]% G; R出的[ ，主要目的是把环糊精提高药物溶解度的作用与脂质
4 t  U: C- e! x* E5 f7 U  h体的靶向作用结合起来，使其形成单一体系。若将水溶性的
环糊精包于脂质体形成复合物，就可提高药物进人脂质体的
比率，从而扩大脂质体包合水不溶性药物的范围。
2 j# y4 m# q- v1 ^" s低温喷雾冷冻成流体(spray freezing into hquia，SFL)是一
种新颖的微粒制剂技术，就是将药物以分子的形式嵌入到辅
" t/ B8 m- z0 x7 G8 E料的骨架中。在SFL过程中，将含有药物与骨架材料的混合
( y0 g$ i5 h* E5 }8 v! |1 b. L液喷到低温液体(如液氮)的表面，超速冷冻使液滴形成有较
/ X/ ~) J, R" N大表面积的多孔微粒，而药物则稳定地存在于辅料的骨架
中。SFL微粒具有粒径小，表面积大等特点，这使得微粒能更
好地润湿和较快地溶出。Hu等l4 J采用SFL技术以氢化 一CD
) P' a0 n% q: ]5 p/ n* i3 G为骨架形成danazol环糊精包合微粒。研究发现，达那唑
3 |( ^/ T7 |8 I2 v1 g. r. ?(~ aza)从SFL制备的微粒的溶出速率(0．381 min )明显好
- I# b! M, M& b4 M于从缓慢冻干微粒(0．170 min )和共研磨物(0．036 min )
的溶出速率。Hu等[ 还以PVP-15K为骨架材料制备了dana一
的SFL微粒，其在2 min溶出药物的95％，而仅仅微粉化
了的danazol在2 min的溶出只有30％。
0 M+ M9 B' V( k/ ?$ S1．2 固体分散体
传统的制备固体分散体的方法如熔融法、溶剂法都存在
一定的缺陷。熔融法需要较高的温度，常超过100℃，会使
2 R+ I6 D8 f1 C3 @7 @9 R9 j对热不稳定的药物降解；溶剂法则会有有机溶剂残留，且耗
4 O- ]$ w9 z6 [% |" w时、耗费。熔融挤压法采用较低的温度将药物与辅料熔融，
冷却、挤压得到条状物，然后根据需要粉碎成不同粒径的粉
画药学杂志2005年8月第40卷第l5期
. P, S1 g  ]% g) I. s9 i; |* ^末。制备过程中不使用有机溶剂，克服了传统方法的缺陷。
/ O: f' G/ E. P+ x: u; ^0 Y9 SHtilsmann等 用熔融挤压法制备了17口一estradiol hemihydrates
(17p—E2)的固体分散体。与机械混合物相比，10％17p—E2．
* ~+ Y) q. i) D6 h7 g9 N50％PVP，40％Gelucire 44／14以熔融挤压法制得的固体分散
体的药物溶出速率提高了30倍。将此固体分散体制成片剂
6 y0 }/ k, n0 \4 d% @; s# t后，仍然保持了很高的溶出速率，药物在60 min的溶出达到
75％ 。
固体分散技术是药剂学中提高难溶性药物VI服生物利
用度的有效方法，近年来有了很大发展，但还存在很多问题。
4 C* G6 f) @) m% |; Q* |固体分散体的载体用量比例往往很大，如果主药成分的剂量
大，将难于制成一个易于吞咽的片剂或胶囊。而且，所使用
# m, z& I; e# t3 k+ a4 Z! A的载体通常价格都较高，生产成本要提高很多。采用冷冻干
9 _3 U) c) E& V4 H4 G1 R1 k0 I/ G燥法和喷雾干燥工艺制备共沉淀物，对设备和工艺的要求很
$ W/ I; }8 r) i# z% n$ T" \0 o高。传统的溶剂法又难于处理黏性过大的共沉淀物。国外
最近进行了熔融法直接填充胶囊的探索，从工业生产上看是
可行的，但还存在很多问题，如胶囊壳中的水分会影响固体
分散体的稳定性等。另外，由于难溶性药物不一定在胃肠道
4 K) S' X- m/ v8 t中渗透性强，所以在提高溶解性能时应充分考虑到这一点，
避免因在胃肠道内形成过饱和溶液后未被及时吸收而产生
; J9 ~$ S: g* N1 j重结晶，最后造成生物利用度不理想。
1．3 共研磨技术
近年来发展起来的一种新技术——共研磨法实际是将
/ ]0 F! ~) |* H1 }8 u! S微粉化技术与环糊精包合技术或固体分散技术相结合，操作
简便，更适用于大生产。它通过降低药物的结晶度、增加表
面积、改善可湿性等作用促进药物的溶出，是增加难溶性药
4 Q- Q+ `2 o+ K物溶出速率的非常有效的途径l6 J。
, w2 d: T8 w! N" o' TSugimoto等[ ]选用PEG60【x】和低粒度HPMC与硝苯地平
共同研磨，发现药物在共研磨混合物中以50～200 l／n的细小
微粒存在，辅料中羟甲基的数目可能与增溶效果直接相关，
3 G4 t" ]" l7 v; W. `- k, B共研磨混合物有效地提高了硝苯地平的生物利用度，犬口服
给药后血浆浓度与硝苯地平的PEG400溶液剂相似。Wong—
mekiat等_8_为改善普仑司特(pranlukast)水合物的粉体特性，
# M7 D. s3 ?/ o2 @& |在碾磨过程中加入了环糊精，并考察了 —CD水合物及非水
合物对微粉粒径及产量的影响，结果发现与 —CD水合物共
1 m- Q0 z8 V7 H6 ^6 w碾磨可使96％药物的粒径小于0．8／an；而与 —CD非水合物
- I& ?$ z: n0 W6 Q- L; C共碾磨，仅有4％的药物粒径小于0．8／an。
: C' K+ n% L4 T2 乳剂和微乳
1 c8 c% @( n0 D/ n" q. M! _2．1 乳剂
0 i0 l, }) _0 }) H: R6 J+ D; Z# w液体制剂可以提高难溶性药物的吸收，尤其是乳剂，但
) D4 W( V# F) W8 q" l乳剂的物理性质不稳定，避免这一不利条件使其更具有活性
) X& h: U' e& q' d7 m的方法之一就是制成干乳剂，这是对原始乳剂的一个改进。
DoUo等[9 以麦芽糊精为载体，酪蛋白钠为乳化剂制备了5·苯
基一1，2-二硫噻吩．3一硫酮(5一PDTr)的O／W乳剂，通过喷雾干
燥，得到物理性质稳定的干乳剂形式。研究发现，5一PDTr和
油相结合，既不影响微粉的表面形态，也不影响其重建、粒径
. w8 f7 M* c: m: y6 U' K和药物的释放特性，以干乳剂形式VI服给药，使5·PDTr的生
物利用度提高了3倍。然而，喷雾干燥粉末具有一定的黏附
, O+ `: V4 [5 l# x, q性，并且有较大的体积，给VI服给药带来了困难，为了解决这
; w7 ]3 z( I5 e/ k) r4 V一问题，可进一步将干燥粉末直接压制成片或包封于胶囊。
  g  |8 w5 ?$ O/ THansen等 。将LJLJ 28—179的()／w乳剂喷雾干燥后，直接 制
" ?. Q" ]2 F- x- ?成片，并与其干燥粉末做了体内外评价的对比，认为将1：燥
粉末压制成片后并不影响药物的绝对生物利用度。
& t2 w* w- R& D' W维生素E用于乳剂已有报道，但用量少(<I％)，常用做
# @( T( d& I1 Q抗氧化剂0’。Corrstantinides等l1 研究了Tocol(维生素E族)
$ S; Y$ R! d# ]% v3 g' y做为油相的乳剂的特性，发现Tocol作为乳剂的油相对水难
溶性药物有很好的溶解能力，并且与共溶剂及表面活性剂相
溶性也很好。Toeol乳剂的优点：能与难溶性药物很好地}昆
3 I/ X$ Q# F  W+ K! r, ?" k溶；乳滴大小均匀，粒径<0．2 ，分布均匀；可使药物剂量
! g" ^/ O. Q1 y3 C+ ^0 \增加而毒性不增加。但Tocol用于乳剂也有不利的一面，即
可溶于Toeol的药物不多，有局限性。Ilium等ll引提出一种预
8 I) H" |* B  d" A% i* L- `测药物在维生素E(VE)中溶解性的方法——sVE(．solubility in
vitamin E)理论，即SVE值为药物在氯仿中的溶解度／甲醇中
的溶解度，SVE值最少要大于l0，最好大于100，药物才能在
VE中很好的溶解。
2．2 徽乳
# k: s$ d$ |4 a) F微乳剂是含油及表面活性剂的液体制剂，可增加亲脂性
药物和难溶性药物的溶解度和溶出性能，从而改善其体内吸
3 q! ?3 N3 B. W) ^/ s收，提高口服生物利用度。
紫杉醇是新颖的抗肿瘤生物碱，属水不溶性药物，单纯
口服其生物利用度几乎为零。阎家麒等 研制了紫杉醇()／
w微乳，是将聚乙二醇、紫杉醇和聚乙二醇一二硬脂酰乙醇胺
3 N% f+ E% `$ m5 ]1 i的氯仿溶液在氮气流下减压成膜，加入经水化超声处理的乇
1 k/ `. ~. P* c米油，进一步超声处理后，通过微乳化器使其微乳化。急毒
+ h2 h% U- @3 N  Y9 U实验发现，微乳能部分逃避网装内皮系统的捕获和吞噬，有
利于靶向到肿瘤组织，同时在某些组织如心脏摄取量显著低
于游离型药物，从而减低了对心脏的不良反应。
微乳作为油、水难溶性药物的胶体性载体，特点是增大
' M1 D) N6 q7 U  X2 e水难溶性药物的溶解性。市售环孢菌素微乳浓缩胶囊剂，其
$ Z( P4 K  c8 x# y9 X生物利用度较口服溶液剂高。微乳由于乳化剂的用量比例
高(20％ ～30％)，且有助乳化剂的存在，再加上扩散剂丙二
. [' [7 S$ z: s+ T# T, p3 ]醇、乙醇等，可成自乳化系统。
2．3 自乳化系统
2 c8 _' J# P6 R2 D自乳化药物传递系统(self-emulsioning drug delivery sys—
7 p) T6 B4 v6 Z  `5 v- p. N' rterm，SEDDS)是由药物、油相、表面活性剂、辅助表面活性剂
; a/ \' }" u: O. F所组成的口服固体或液体剂型，主要特征是在体温环境下，
遇液体后可在胃肠道蠕动的促使下自发形成水包油型乳剂。
4 w4 E. c! w1 L$ b( N. k( A8 F自乳化药物传递系统所选择的活性成分是脂溶性或水难溶
) ~+ L. S: H( O: g3 v: Y性的药物，改善药物El服吸收，增加其生物利用度。主要机
制是：提高药物溶出度，改善吸收；微乳界面积大，表面张力
低，易于通过胃肠壁的水化层，可以增加穿透性，促进吸收。
! A' l% u: P! S+ C! g" @微乳可经淋巴管吸收，从而克服首过效应以及大分子通过胃
肠道上皮时的障碍。SEDDS是能提高弱水溶性／月旨溶性药物
) l9 W# t! P; _) X% f生物利用度的很有前途的载体系统。
4 R2 S6 r( N/ `SEDDS作为难溶性药物载体具有极大的应用潜力，其特
点为：①体系中同时含有油相、水相，可以包容不同脂溶性的
# z" z. N2 K' E1 d药物；②SEDDS体系中有大量表面活性剂存在，可以增加某
- `+ n+ v; T: H$ L6 ]& Z· J126 ·Chin n J，2005 Augu~t，Vo1．40No．15
些水难溶性药物及某些大分子药物的溶解度；③微乳的分散
' ^3 L: j  p  y1 d, H相粒径细小 均匀，利于药物在体内的吸收，从而提高药物
0 D( n7 T! L1 f# K! c8 @. [的生物利用度；④一些表面活性剂能够抑制p一糖蛋白的外排
. w9 y+ w0 c# L5 v% d8 e作用，有利于提高药物的吸收率。
6 O' M2 X3 o% s& sGao等_l 将难溶性药物PNU一91325与少量的水溶性纤
  ?5 ~, j3 X6 J& Y; m/ _维聚合物如HPMC制备SEDDS，HPMC能起到抑制药物沉淀
的作用，此SEDDS不仅提高了药物的稳定性，并且与PNU一
91325同PEG4~ 制备的SEDDS(12％)相比，PNU一91325的口
服生物利用度显著增加(78％)。
3 磷脂复合物
药物与磷脂结合形成药物．磷脂复合物可使药物的理化
性质如溶解性能发生显著改变，从而促进药物吸收进而增强
药物的药理作用与疗效，延长药物作用时间，降低药物不良
" y3 |! c" F7 y( _8 r! j$ m! E! N反应。难溶性药物与磷脂形成复合物，可使药物的脂溶性显
$ @' D" `' A6 _, V7 d' E9 P著增强，尽管药物在水中的溶解度并没有提高，实际上还有
+ \/ V1 r! R, ]$ d0 R5 S+ W$ E所下降，但是由于磷脂与细胞膜的高度亲和性，可促进药物
8 d( m- w7 b& p, Z4 [3 j$ W6 [分子与细胞膜结合而促进吸收，提高药物的口服生物利用
度。
5 j" H# @' `; Z7 \Girand等[16制备了阿司匹林的磷脂复合物，大鼠体内试
验表明，复合物增加了阿司匹林的脂溶性和胃肠道渗透性。
吴建梅等_】 』对黄芩苷磷脂复合物进行了较为详尽的研
究。x射线衍射图显现黄芩苷磷脂复合物为无定型特征，表
% I: S7 D+ O- s5 u6 J9 ^  u3 e明发生复合反应后可能由于黄芩苷与磷脂酰胆碱极性端的
定向结合，使黄芩苷和磷脂实际上均处于一种高度分散的状
6 n3 J# ~2 K) N+ P2 s态，其自身的晶体特征被抑制。这可能是磷脂复合物溶解性
能等性质发生较大变化的原因之～。在透射电镜下观察到，
磷脂复合物在水中的分散形态与脂质体类似，但其内部结构
2 O$ O" b- Y! E* k) @4 i存在差异。脂质体是将药物包裹在由磷脂形成的封闭的囊
泡内，药物游离于囊泡内的溶液中，或分散在磷脂的多层膜
之间。而磷脂复合物则是药物通过与磷脂的极性端之间的
相互作用而与磷脂结合在一起，这并不影响磷脂的两性作用
8 m  m$ g5 [; j: e; N; O2 q7 Y及其在水中分散的特性，当其携带药物分子在水中分散时，
$ L8 [* U, e: k$ L* @8 [9 w% V' L: n分子间有序排列形成外观类似脂质体的多层囊。黄芩苷磷
$ R' U2 H( D$ f  t; B5 J脂复合物在水及正辛醇中的溶解性能比黄芩苷及物理混合
物均有明显改善，对黄芩苷磷脂复合物进行了大鼠在体小肠
+ ]: F. j2 |# v, [4 o* n. s3 ]1 p吸收的初步测定，结果同黄芩苷相比较黄芩苷磷脂复合物小
7 Y" g, h# K/ g. V1 s, Y  B- y肠吸收增加1倍以上，且其吸收呈一级动力学过程。
& I" z* C  Z! j5 t4 纳米混悬剂
在表面活性剂和水等附加剂存在下直接将药物粉碎加
工成纳米混悬剂，适合于口服给药以提高吸收，通过对附加
剂的选择可以得到表面性质不同的微粒，特别适合于大剂量
的难溶性药物的口服吸收。纳米粒可以提高溶出度也可以
提高溶解度，还可以增加黏附性、形成亚稳定型或无定型以
2 R9 p* C  |$ h' T/ p- `& Q及消除粒子大小差异产生的过饱和现象等。改善难溶性药
物的口服吸收是纳米混悬剂的首选用途。
2 P8 C8 z9 j0 k. ?* MHIV患者的卡式肺囊虫感染或利什曼病的有效治疗新
, X6 f5 }8 o  p药布帕伐醌和阿托伐醌，其微粉化制剂口服吸收差，生物利
0 W0 ~( a' b& ^" f/ \0 M用度低(F=10％ ～15％)，剂量大(750 mg，tid)，Muller等_l 采
$ K8 T* Q+ K2 R8 o0 j$ p用高压均质法制备了布帕伐醌的纳米混悬剂。在高压下
(1．5 x 10s kPa以上)将微粉化药物．表面活性剂溶液挤出通
过直径约25 的孑L隙，由于被挤出流体在孔隙中的动压瞬
间极大地增加，而在挤出孔隙时则其静压迅速减小，在室温
& m: ]( y  v' F" _% u6 q条件下发生水的剧烈沸腾，产生气穴现象和爆裂，这种爆破
力足以使药物微粉进一步崩碎，经过l0～2(】次循环，可以得
6 t& C* O$ G: K* r$ D+ m2 J2 S到粒子大小在100～1 000 rlTl，固体含量10％ ～20％的纳米混
5 P( [9 U0 S7 f* I/ V/ U9 M悬剂。制备成纳米微粒混悬剂后，布帕伐醌的生物利用度提
高到40％，疗效提高2．5倍，剂量因此可以大大降低。
纳米混悬剂的粒子表面与胃肠道壁有很强的黏附性，延
长了药物的吸收时间。纳米混悬剂的黏附性不仅用于增加
& B9 Y  P, [, ]! L) m6 [4 W7 c7 x生物利用度，也作为药物在胃肠道寄生虫的靶向治疗的有效
+ V8 r/ `$ f( M% B" d途径。纳米微粒混悬剂存在的主要问题是缺少大生产的设
备，目前还处于实验室水平。在今后的治疗中，f_l服纳米混
# _4 z# I/ ?7 q悬剂作为一个新的药物制剂形式会有很好的发展前景。
- `# J) R: F) R1 y  E5 P! b5 固体脂质纳米粒
( X! ~! x7 Y# j* a0 p固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)是由生物
! W4 x8 ?  Y: k$ ~( s相容、体内降解的天然材料如脂肪酸，脂肪醇及磷脂等作为
载体形成的固体颗粒，其性质稳定，制备较简便，具有一定的
缓释作用，主要适合于难溶性药物的包裹。
SLN可以液体形式口服或喷雾干燥成粉末后制成常用
" w' H* ?7 }  C$ x/ F. k! ]2 T剂型，如片剂、丸剂、胶囊、软胶囊和粉剂等。SLN口服后，利
$ Y3 m4 i8 ]- Q3 {# f" _用纳米粒的黏附性可增加载药粒子在药效部位或药物吸收
% k) E5 C. \9 }1 b: O+ Y9 f0 a部位的停留时间和接触面积，提高生物利用度，减少不规则
2 u: w9 b8 S' G" t吸收。SLN还可以代替赋形剂改善药物在胃肠道中的分布，
0 g( K$ W: L4 O4 a( w2 t控制药物从脂质基质中的释放，保护多肽类药物免受胃肠道
消化酶的降解，并可能通过其他转运途径促进吸收。
8 i5 T# a* _: N/ o% V6 f& SSLN常用的制备方法有高压乳匀法、乳化沉淀法、微乳
! q, _3 ]3 H8 @! A法等。Ugazio等_l。]用微乳法制备了环孢菌素A．SLN。先将卵
磷脂加热熔化，加入药物及硬脂酸、牛黄胆酸等乳化剂、辅助
乳化剂，与适量温水制成外观透明、热力学稳定的()／w型微
乳，然后在搅拌条件下将微乳分散于冷水(2～3℃)中，即可
/ H7 V) A7 i: M: t6 ~1 X  o形成环孢菌素A的SLN。环孢菌素A从SLN中2 h的释放率
2 [( Y7 d! q+ R; l(4％)远远小于从其饱和溶液(60％)，具有显著的缓释作用。
Demirel等【加 研究了吡贝地尔一SLN口服后的生物利用度
# d$ P; X8 n; a6 Q' |+ h及血药浓度．时间曲线，发现将吡贝地尔包入脂质颗粒后不
仅提高了生物利用度，还延长了有效血液浓度时间。
0 p9 p" s  G' z# A, ?3 W6 结语
通过改进传统技术、联合应用新技术和新材料以及各种
新剂型在口服给药途径中的应用，难溶性药物口服给药吸收
$ C5 E3 D2 G* k! ]) ~9 C8 \1 b差、生物利用度低等限制已逐渐被克服。但是，新剂型如磷
脂复合物、固体脂质纳米粒等制剂中还存在一些问题(如药
0 f' b$ g/ T# x! s; x3 H7 i物的泄露及稳定性)，随着国内外学者的不断深入研究以及
新材料、新技术的应用，这些困难都将会被克服，难溶性药物
通过口服给药将会有更好的发展前景。