鼻腔给药系统研究进展

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徐晖，魏培莲
(浙江科技学院生化系，浙江杭州 310012)
, L9 j* ^0 w  R2 u( E中图分类号：R943 文献标识码：A 文章编号：1006—4931(2004)03—0072—02
- B( M. q1 s/ |2 d! C: y1 U- B摘要 从鼻粘膜的生理特性、药物动力学、剂型、影响药物吸收及生物利用度的因素、对鼻粘膜的毒性、动物模型等方面综述鼻腔给药系
7 P) z- ~. f0 B& A2 c% I' x  `, a3 D2 I统的研究进展情况
# |$ x" B2 `2 W  g1 {2 E; p3 B* ~! G关键词 鼻腔给药；鼻粘膜；剂型；药物吸收；动物模型
经鼻粘膜吸收而发挥药物治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系
2 s# g# ~* o5 D. J) G( Q, T统(nasal durg deliver) stem，NDDS)。鼻腔给药不仅可用作鼻腔局
; P% A3 x, W  e5 x5 {部治疗，而且还可以起到治疗和预防全身性疾病的作用I ：经鼻腔
给药时，药物通过鼻粘膜吸收直接进入体循环，能避免胃肠道消化
! M1 s# A4 ?+ U  M液对药物的破坏作用和肝脏对药物的首过消除，有利．f提高药物
的生物利用度，因此，鼻腔给药是一些易受胃肠道和肝脏破坏的药
物的给药途径之一 近年来随着新辅料和治疗新技术的应用，发挥
! n0 A0 U6 p9 B9 b& M全身治疗作用的鼻腔给药制剂的研究越来越受到广泛关注
1 鼻腔粘膜的生理特性
  B* ^: ~9 V+ z( `鼻腔作为独特的药物吸收途径是 其生理结构密切相关的：
0 v2 z9 A0 m6 k% X/ d/ c# O人体鼻腔深l2～j4 CIll，中部鼻甲骨部膨大，鼻腔壁r 有粘膜，鼻粘
, r& x( L4 L( b7 ~  R  D- C! L6 h膜一般厚度是2～4 rllrll，在某些突出部 厚达5 IllI~1，其中有丰富的
/ [! k' _8 I# r$ m. a由静脉血管组成的海绵状组织或海绵体鼻腔粘膜表面上皮细胞
5 J/ Y1 D: v4 u! q: y' e0 e- _遍布纤毛，在鼻中隔和甲骨处分布最多．纤毛长5 m左右，直径约
( V# E5 s) }6 C) j0．2 m。鼻腔粘膜杯状细胞产生pH为7．4的分泌物，使成人止常
鼻分泌物pH维持在5．5～6．5 鼻腔粘膜的表面积很大，人体鼻
粘膜面积约为150 CIll：，口J大大增加药物吸收的有效表面积，鼻粘
膜内有丰富的毛细血管，能使药物从鼻腔内吸收后直接进入体循
环，而不经过门一肝系统，避免了肝脏的首过效应，凶而是药物吸
4 @2 ^& l1 y8 ~" [' i2 S& I收的有效部位之一 鼻腔上部的粘膜比各鼻窦内粘膜厚，血管密
7 U- `- Y, k3 Q. C6 Y$ ?集，是药物吸收的主要区域
2 鼻腔给药的药物动力学
药物在鼻腔内的消除主要有3种形式 f】J吸收进入血液循
环：鼻腔存在丰富的毛细血管，鼻腔卜皮与血管壁紧密相连，上皮
细胞间隙较大，药物易被吸收进入血循环；f2)被酶降解：鼻腔部位
' S; `* m+ d8 D7 D" }$ |. L& z" V: k; W存在蛋白水解酶，肽类及蛋白类药物易在该部位被水解” ；f 3)由于
纤毛运动而被清除=纤毛始终按～ 定的 律运动，其怍用是将进入
鼻腔部位的异物粒子清除至咽喉处被吞咽而进入胃肠道一
3 鼻腔给药的剂型
3．1 滴鼻剂
滴鼻剂是一种常用的鼻腔给药剂型，一般制成溶液剂、混悬剂
1 T* G. m: r! |或乳剂。其药物成分易吸收，且因制备简便，不需加用阀 ．．滴鼻剂
1 v* O  P$ s0 g3 x6 ^( wpH值应为5．5～7．5，并应具有一定的缓冲能力。滴鼻剂应呈等渗
或略呈高渗，不改变鼻粘液的正常粘度，不影响纤毛活动及分泌液
4 f5 ?( p, q( [的离子成分，有一定的稳定性和安全性一目前市场上有普萘洛尔、
/ Z! u& n  Z- ~( h& ?硝苯地平、硝酸甘油、安乃近等药物滴鼻剂，因内正在研究的有安
& W: C& c. P, n  Z痛定和d一干扰素等滴鼻剂。
- a& V7 P9 W2 T/ p2 X4 v( ]5 u2 u3 2 喷雾剂
喷雾剂具有比滴鼻剂吸收快、生物利用度高等优点。滴鼻剂使
/ r3 F) W0 l" U- A' s; |药液沉积在鼻腔后部的鼻咽外，而喷雾给药则使药液沉积在鼻腔
2 ], o9 x6 C, L+ O& O& m& L的前部，以小滴分散，其清除速率比纤毛运动慢，有时还逆向转运。
鼻腔喷雾给药比滴鼻剂的局部刺激要小，如反复使用，喷雾剂较滴
鼻剂对粘膜引起的病理变化要少得多一
3 3 凝胶剂
· 72 ·
用高分子材料聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等研制的鼻腔给药
, f1 u  G. U% x! H" k新剂型——凝胶剂，可以延长药物与鼻粘膜的接触时间，提高生物
利用度 在生理条件下，凝胶与鼻腔中的粘液混合，粘度增大．有利
+ U$ y  j, A1 H+ J# B. q, [于滞留药物，延长吸收时间。凝胶剂适用于对热敏感的肽类和蛋白
质药物：目前已有学者用喷雾干燥法研制胰岛素、降钙素的聚丙烯
3 c) @# f, B1 [+ |' i$ Y1 m& |. M酸凝胶剂以及研制盐酸普萘洛尔的聚丙烯酸缓释凝胶剂等：
3 4 脂质体
6 L. B9 b4 l2 ^将药物包封于类脂质f如卵磷脂、胆固醇)双分子层中，形成具
生物膜通透性的超微结构，即脂质体，根据结构不同，可分为单室、
5 r) w  n* g, F: G1 r多室脂质体 脂质体具有类似生物膜的特性，能减轻药物对鼻粘膜
的毒性和刺激性，防止药物被鼻粘膜上的酶降解，使给药部位保持
6 t& X* s: o7 E. u3 b6 a高的药物浓度 j，能持续释放被包封药物，有长效缓释作用 =脂质
体生物粘附性较强，鼻腔给药能减少药物被粘膜纤毛的清除，使药
物较长时间保持有效血药浓度，提高生物利用度 ：如用脂质体作
" g4 T" _( F- a5 N为胰岛素的载体，可保护胰岛素免受降解，并促进其吸收t～=Ahn等
. J. Q# O+ E  F' F- h) z制备r鼻粘膜给药的盐酸普萘洛尔前体脂质体，其生物利用度可
达97 5％，离体、在体实验均有缓释作用
) b1 l/ l0 E! o0 I! L- }: @  l3 5 微球制剂
微球制剂是将药物包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面，可
7 T; f- E1 \$ _以延缓药物释放，同时微球材料可选择白蛋白、淀粉和二乙氨乙基
* ?5 L" U' c+ h% {2 K6 F葡聚糖等具有生物粘附性的物质，有利于延长微球与鼻粘膜接触
时间，避开酶系的生物降解作用，达到缓慢释药、缓慢吸收的目的：
微球制剂的粒子大小与吸收有密切关系，10 m以下的小粒子容易
被推移到支气管，但微球粒径太大，叉容易沉着在纤毛较少的鼻腔
0 r' V- E# _2 ?) S7 x5 j# {/ V- x* s前部，一般应控制在4O～6O m范围内 ，如胰岛素淀粉微球平均
粒径为45 m j：何文等⋯ 制备了阿司匹林鼻粘膜给药淀粉微球，
7 p- I- s; |  F8 z平均粒径为53．54 m一
3 6 粉末制剂
9 D( D* |2 ^  l9 @% ^  o/ ]8 I- I, P将胰岛素在水中溶解后加入粘性聚合物卡波姆，调成粘稠液，冷
0 M5 Y4 E! d7 A  W冻干燥，加入微晶纤维素，制成胰岛素粉末制剂，鼻粘膜吸收较好
( J  ?5 w  ?4 a5 P# H3 I8 U3 7 乳剂
5 h4 W# ^" d' ^( d. \将睾丸素制成乳剂，增加了药物的水溶性及其在鼻粘膜表面
3 q- j* \& y9 E; K2 D8 n0 j的滞留时间，提高了药物的生物利用度”! 并且研究显示不同电荷
& K* q$ p+ q# Q! R的乳剂，药物的吸收性能不同，电中性的乳剂吸收效果差，原因是
# T% v5 T) W1 U8 l  Y+ C乳滴所载电荷与粘膜层的相互作用提高了接触时间，促进了药物
的吸收、Aikawa K r 用甘油三酸酯制备扑尔敏乳剂，用于鼻腔给
药，延长了药物的释放速率和在鼻粘膜表面的滞留时间，且具有缓
1 ]+ T1 }5 z5 m释的作用，改变了以往鼻腔给药吸收迅速起效快的单一观念一
4 x9 u4 A. G, Q. L4 [/ N6 x( _- J4 影响药物鼻粘膜吸收及生物利用度的因素
4 1 药物的理化性质
, F: v0 @3 D" q  ~; s  v; U' f1)溶解性：脂溶性药物进人鼻腔后较易吸收并直接进八全身
血液循环，而亲水性药物经鼻腔给药后吸收比口服和舌下给药差，
  X' q  M" m- e6 k2 Z1 j生物利用度低。鼻粘膜分配系数增加，生物利用度则呈线性上升，
9 e  P2 s* V+ T8 F) D6 z但分配系数超过200，生物利用度变化缓慢 ：
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2004年第l3卷第3期
2)分子量：一般来说，药物分子量越大，越不易被吸收。分子量
3 ], z, \5 c" a2 T# a在1 000以内的药物容易吸收，生物利用度较高，而分子量在
l 000～6000的药物则吸收较差，需要借助吸收促进剂。目前对鼻
5 U; `; F4 r, c- S' V6 O) `粘膜吸收促进剂研究较多，主要有表面活性物质、离子及非离子性
8 A6 y0 Z  W, x. O) y% h合成界面活性剂、胆酸盐类、中链脂肪酸盐类 I、蛋白酶抑制剂、生
8 |) g/ @+ J. e7 R5 C% I( U物粘附剂等。吸收促进剂可能是通过促进剂与粘膜蛋白作用，增加
膜的流动性和通透性；或抑制鼻腔中酶的活性，减少药物水解；或
0 ^3 ], N! R* i1 u- D9 s4 C# y$ B降低粘膜的粘性，使药物容易扩散等，从而促进吸收。
7 m( O, s2 p$ q3)药物所带电荷：鼻粘膜带负电荷，因此药物所带的电荷也是
影响鼻腔给药吸收的一大因素。
: I% B% |# n) d2 ]9 ], z4)溶液pH和渗透压：溶液pH值是影响药物鼻腔吸收的因素
7 `" k) K  b; B; z之一。药物分子在非解离的pH条件下吸收较好，如完全解离则吸
- X# I3 n% ~& X' I9 W; ]: B1 D收最差。药物吸收程度与药物分子的解离常数的对数值呈线性关
0 E( ~+ N+ l' k' V# e系。鼻腔用药的药液应与鼻粘液等渗。低渗药液可加重鼻粘膜水
肿，不利于炎症消退。低渗和高渗均可降低鼻纤毛运动频率。
) _" i4 W( L6 u+ J' o$ y4．2 给药后药物在鼻腔内的分布
2 W( a# A; y  H4 x/ \) Y8 T4 E药物在鼻腔内的分布是影响吸收的重要因素。喷雾给药时药
物绝大部分沉积在鼻前部，鼻腔咽前庭和鼻咽后部的复层上皮吸
/ E) _0 q; t, x+ \9 l4 A/ u" n收性能差。溶液滴鼻比喷雾给药产生药效快，给予较大容量的稀溶
# l8 Q9 k1 W/ I0 o) `" W液比小容量的浓溶液好。粉末制剂粒子大小应控制在2—20 m。粉
0 j: \/ X0 r& _: O# r: P- ]粒在鼻腔沉积的机理是惯性、沉降和扩散，以惯性为主。／>50 m的
% Y. ^3 P2 `( [, P* U3 A0 a粒子不能进入鼻腔，2—20 m的粒子中60％沉积在鼻前庭，沉积
9 l" s4 k. W: \0 D! z% i3 O7 z$ i7 [在鼻前庭的药物清除很快。
4．3 鼻腔纤毛的清除作用及药物在鼻腔的滞留时间
鼻腔纤毛的清除作用对药物鼻粘膜吸收的影响很大。鼻腔内
0 X* _4 }: Y: R( o( }的表面分泌物和外来物可通过鼻粘膜纤毛的运动而被清除。向前
6 [7 U' Y( L( j. S6 }  Y5 p4 V运送至鼻孔前部由擤鼻和揩鼻清除，向后运送至鼻咽，吞咽人胃。
) b0 [7 e4 A0 k! m这就会大大缩短药物与吸附表面的接触时间，直接影响药物的吸
- @# s: v) n& l: a收与疗效。其清除机制受药物和赋形剂的影响。
4．4 鼻粘膜上的酶对药物的降解
- c- @& D) H! x7 F; g) E  T鼻粘膜上一般存在氨肽酶(血浆膜一结合肽酶、氨基肽酶N、
" B( B4 ]; m( j# y6 ~5 |9 s# i2 E氨基肽酶A和氨基肽酶B)，肽类药物通过鼻粘膜和在粘膜表面时
* Q0 z7 Q/ y1 q- s3 @9 s8 G可被酶降解而影响吸收 i。
5 鼻腔给药系统对鼻粘膜的毒性
% X1 j9 u7 l5 \5 o1 \) |不少药物及辅料对鼻粘膜组织及粘膜纤毛有毒性作用，严重
# o+ H9 h+ r* c! P的会影响鼻腔的正常生理功能，增加感染几率。对于容易引起纤毛
不可逆毒性的药物，不宜长期鼻腔给药。研究发现大分子天然生物
3 Z" A& E0 `4 \1 @2 E/ K合成药物对鼻纤毛的毒性小(如胰岛素)，小分子化学合成药物对
纤毛运动的影响较为普遍”’I。某些粘膜渗透性差的药物(如蛋白多
肽类)，与吸收促进剂同时使用时会提高药物的吸收率，但吸收促
进剂普遍存在粘膜毒性问题_1 。多种吸收促进剂对鼻粘膜的毒性
排序为：DM—B—CD<GC<STDHF<LPC&#8943;L 9 SDC。防腐剂尼
, a. J4 t5 K2 S1 I/ U9 ]8 C?自金酯类有较大的纤毛毒性作用。对于蛋白多肽类鼻腔给药系统，
; M6 y1 p& F2 l' C5 v设计处方时往往会加入酶抑制剂，某些酶抑制剂(如杆菌肽、抑肽
酶)有纤毛毒性。药物的鼻粘膜毒性限制了鼻腔给药制剂研究的进
# Z% t3 \1 U% C6 k! z" {步。而解决鼻腔给药对鼻粘膜毒性的难点在于：改善鼻粘膜毒性的
0 S4 x5 I7 m5 \同时必须保留鼻腔给药原有的优点。目前解决药物和促进剂毒性
问题的方法主要有：药物缓释法、混合胶团法、环糊精包合法“ 。
6 鼻腔吸收研究的动物模型
近年来，建立了各种动物模型。(1)狗：是进行药物鼻腔吸收实
验最常用的动物之一。狗鼻腔较大，可以根据药物特性和研究目的驯
化狗，而不须麻醉或镇静时给药，给药方法一般用喷雾器将100
药液喷入鼻孔或用吸管、注射器插入鼻孔5—10 mm注入。(2)猴：
常用于激素鼻腔吸收的研究。(3)豚鼠：最常用于免疫研究。鼻内给
1 B# v. Z  C8 s; ~中国药业China Pharmaceuticals
综述报告
药的方法是用吸管或注射器将2O～3O 的药物引入鼻腔，为使
试液分散的表面积最大，给药后立即将豚鼠仰卧l min。(4)大鼠：
/ F1 h3 n- Q/ d* A1 U" S% L1 L8 ]价廉易养，常用于来作为鼻腔给药研究。(5)兔：价格便宜，通常不
3 P+ _% q& R6 i1 @/ K2 d; d" `需要麻醉或镇静，容易处理。(6)羊：需要给予镇静或麻醉。给药方
: f% I. }8 A* K' ~  F( o% \法是将一个套管插入鼻孔约7—10 cm，将150～300 L药液经导
2 j: k4 c1 v. r: g. {8 b! o管流人鼻内。羊鼻的腺体产生液体的速率受外界温度影响大，羊鼻
给药试验时应在标准化环境中进行_20l。
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