鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂的研究进展

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张音员慧* ,李志耕,吴亚男,晋兴华(天津大学药物科学与技术学院,天津市300072)
+ D. ]2 B0 F, J) A: t中图分类号R944 文献标识码A 文章编号1001- 0408 (2005) 09- 0706- 04
表1 制备NAP 的生物粘附材料种类
/ L7 c$ K" k0 @# s1 s6 A( |编号英文名称中文名称文献出处
6 ^' c, Y0 c1 F& C* _1 R  N1 Starch 淀粉[ 13 ]
( P0 |4 ?' a3 a1 H2 c2 Maltodext rin DE38 麦芽糖糊精DE38 [ 13 ]
3 Hydroxyet hyl starch (HES) 羟乙基淀粉[ 26 ]
4 Hydroxypropylcellulose (HPC) 羟丙基纤维素[ 8 ,9 ,11 ]
/ \% s+ `2 M3 B) Q9 \8 i+ ~; b5 Hydroxypropylmet hylcellulose (HPMC) 羟丙基甲基纤维素[ 3 ,7 ]
6 Carboxymet hylcellulose (CMC) 羧甲基纤维素[ 22 ]
* N6 a# {, Y6 ^- f7 Carboxymet hylcellulose - Na (CMC - Na) 羧甲基纤维素钠[ 7 ]
8 Microcrystalline cellulose (Avicel PH101) 微晶纤维素PH101 [ 28 ]
; u2 b( r7 g/ v. a9 Semicrystalline cellulose (Elcema P050) 半晶纤维素[ 28 ]
  E* H. n0 C* u  q/ e: {10 Carbopo 1934p 卡波姆934p [ 3 ]
: N/ k3 I2 A* Q$ c: B: q11 Carbopo 1971p 卡波姆971p [ 23～25 ]
12 Carbopo 1974p 卡婆姆974p [ 13 ,25 ]
13 Polycarbop hil 聚卡波菲[ 24 ,25 ]
14 Polyvinylalcohol (PVA) 聚乙烯醇[ 3 ,11 ]
15 Chitosan 壳聚糖[ 3 ]
16 Chitosan hydroglutamate 壳聚糖氢化谷氨酸[ 26 ,27 ]
17 Microcrystalline Chitosan 微晶壳聚糖[ 27 ]
18 Hyaluronate acid 透明质酸[ 26 ,27 ]
19 Croos-linked dext ran (Sehadex G25) 交联右旋糖苷[ 28 ]
20 Xant han gum 黄原胶[ 11 ]
21 Tamarind gum 罗望子胶[ 11 ]
22 Pectin (t ype FPA) 胶质[ 28 ]
( w; N, ~5 d1 l9 @8 |' B5 c23 Alginic acid 褐藻酸[ 28 ]
鼻腔给药的方式由来已久, 随着近年来药物制剂技术和生
理学研究的发展, 其不仅已成为治疗鼻腔疾病的局部用药方
: Q* I3 j+ i' L) p8 n4 H# `式, 而且还是全身系统给药途径之一。由于鼻粘膜具有良好的
$ Z* e1 p# U  A2 n通透性, 其上分布着丰富的血管, 吸入的药物可被直接导入体
! @; }) F% j4 o! W, e" W- k循环,因而可以有效地避免肝脏的首关效应。此外,对于那些目
前只能通过注射方式给药的生物大分子,如多肽、蛋白质、核酸
等, 亦可利用此途径避免胃肠道的分解作用, 从而发挥良好的
, g" Z* ]2 t4 |& t疗效[1 ～3 ]。然而,尽管鼻腔给药优点众多,但鼻腔中粘膜纤毛的
清除作用却常使药物难以实现所期望的效能。对此, 旨在提高
药物生物利用度的鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂(NAP) 的研发就
/ Q% K- m$ e" k, n* W( T成为了近年来的研究热点。NAP 是由生物粘附材料和药物组
+ e3 y% I: L' q成的粉末状微球或微粒(简称微粉) ,可通过特殊的装置吸入鼻
# m1 ?3 i7 u) F+ _* \6 _4 e- b腔。微粉利用其对粘膜的粘附作用, 延长了药物在鼻粘膜的滞
留时间,从而增加了药物的吸收。另有研究表明,如果在微粉的
配方组成中加入吸收促进剂, 则可获得更高的生物利用度。总
  z5 t3 _5 e. M- o之, 这种剂型无须使用污染环境和有刺激性的抛射剂, 而仅以
; F  C$ i2 v0 n3 J吸气作用为动力。其使用简便,给药剂量准确,是一种具有良好
/ n" q" T* k$ m. N. J发展前景的新剂型。本文将从粘膜粘附性材料、微粉的制备、粘
$ }/ q3 ?6 P8 s$ `% d膜吸收促进剂、微粉粘膜粘附性能的体外评价、鼻粘膜给药途
径的影响因素和其应用上的局限性共6 个方面介绍NAP 的研
& [, P. l9 `. y0 Z6 W% V究进展。
* D: t* v# K7 ~9 a/ [1 粘膜粘附性高分子材料
$ C2 |, i0 i0 U8 i- s+ U* W随着制剂研究的发展, 越来越多的生物粘附材料被用作药
物载体而制备微粉。其中, 纤维素衍生物和壳聚糖在提高药物
( d' K. B; J# ?% u' L生物利用度方面显示出优良的性能, 并被广泛地研究和应用,
; M0 F6 k5 Q6 o  R% V具体详见表1 。
2 粘膜粘附性微粉的制备方法
研究表明, 用于鼻粘膜粘附的微粉粒径应控制在30μm～
- s" Y3 S8 y  m1 C/ i5 r150μm 之间, 否则, 会因其太小或太大而沉积于内呼吸道或外
呼吸道前部[1 ]。通过控制制备过程中的工艺参数, 可获得相应
) s3 i2 R- n. R! X. b: K' T# K( y& ^粒径范围的微粉。目前,主要的制备方法有如下几种。
! v9 E1 q/ A; I* s5 z# P5 f( b! H211 溶剂挥发法( Solvent eva porat ion)
溶剂挥发法是制备微球的传统方法。此法分别以不相混溶
7 O8 ?3 b5 Z! x5 ^: E6 ~的溶剂作分散相和连续相, 将其制成乳液后, 再通过蒸发掉分
散相中的溶剂来制备微球。这样, 在制成乳液并使分散相中的
溶剂挥发后, 微球便可在连续相中形成并获得较高的药物包封
" l9 P; t/ o2 t! b3 e率。乳液的类型包括O/ W 型、W/ O 型、O/ O 型3 种,但由于生
0 s0 n; u5 J6 @; |物粘附材料以水溶性为主[1 ] , 因而通过W/ O 型乳液制备微球
8 Y9 G5 ?0 M: W% M, p的方法应用较多。I1W1Kellaway 等[3 ]以卡波姆934p 、壳聚糖、
; K  n9 i* Q% A羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇为载体,分别制备了载带FITC -
dext ran (异硫氰酸荧光素- 右旋糖苷) 的微球。用该法制备的
6 x  ^6 I; u) b* Q) |微球,具有良好的分散性、载药率和药物释放特征,并可通过控
! Q0 a, J: P: Q制搅拌机的转速来控制微球的粒径。
7 R5 |3 S  E9 U3 L" Y6 V% v212 超临界流体沉淀技术( Supercrit ical f luid precipita2
( L* X; w5 N! D; e2 B( G% r5 jt ion ,SCFP)
' m; q/ m  i( ?# \$ y  L5 k' GSCFP 技术是一种可以制备微粉的新技术[4 ,5 ]。与机械粉
碎方法相比, 由SCFP 制备的微粉颗粒无论在晶型、形态学特
征、粒径分布还是形状方面,都具有良好的均一性,且所带的静
8 j5 E5 `: @" b6 z电荷更少, 表现出很好的流动性和分散性。SCFP 技术的主要
实现方法包括: (1) 超临界溶液快速膨胀法(RESS) , 当压力减
小时,超临界流体(SF) 的体积快速膨胀,致使溶解在其中的溶
质析出而形成颗粒; (2) 非溶剂重结晶法( GAS) ,利用SF 作为
/ S3 A3 H. O' h( q) U非溶剂而使溶液中的溶质析出; (3) 超临界流体萃取溶剂法
, T. S. N, ]: L9 ?) |$ A(SEDS) , 将SF 和溶液同时喷雾, 两者快速混合, SF 将溶液中
1 {' e7 p( T; E+ X的溶剂萃取出来, 而溶质则由于过度饱和而析出。该技术已被
' h9 {4 F' I2 o: T; ~! e7 W用于制备蛋白质等生物大分子的可吸入微粉。Yeo 等[6 ]利用此
* k8 {# ?$ n6 ^6 m0 e项技术制备了胰岛素和过氧化氢酶的微粉, 并保持了生物活
7 z4 f: G( H$ ]) k- l* D& h性。
213 喷雾干燥法( Spray drying)
% _8 b/ q2 X$ ]5 e近年来, 喷雾干燥法被广泛和大量地使用。此法生产效率
. N3 G4 X/ `5 K3 g( {$ E- l5 B" c5 d很高,可用于制备普通化学药物微粉。Canan Hascicek 等[7 ]使
* \+ u7 N. Z5 [; p用喷雾干燥法制备了载带硫酸庆大霉素的羟丙基甲基纤维素
微粉。实验表明, 此法高效、简便, 微粉的收率和载药率均高,
8 c4 ^7 M$ }6 V5 q  A6 l8 p批/ 次与批/ 次之间的重现性好, 且通过控制喷雾的工艺参数,
可获得适用于鼻粘膜给药的微粉粒径。不过, 在喷雾干燥法的
+ D, l( ~" S# P2 i% {; B1 ]1 `使用中, 不同的制备条件会导致物质结晶状态的改变的现象值
& y6 ~' K8 d. S9 Q- |得注意。Masahiro Sakagami 等[8 ,9 ]用喷雾干燥法制备了荧光素
的羟丙基纤维素微粉, 当用水或乙醇作为溶剂时, 分别得到了
+ Y$ T6 Q/ U- w& [2 m4 @结晶态和无定型态的荧光素。药动学试验表明, 后者的吸收速
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度高于前者,表现出此现象可利用的一面。
在制备可吸入的生物活性大分子(多肽和蛋白质) 微粉方
面, 喷雾干燥法还具有独特的优势。因许多药用蛋白质有着过
于稳定的三级和四级结构, 使其难以用机械粉碎的方式微粉
7 _' a" B" Y4 l- @% {* e化。在一项研究中[5 ] , Genentech Inc 公司使用喷雾干燥法,以
乳糖作为稳定剂, 制备了人脱氧核苷酸酶(rhDNase) 的微粉,
乳糖在制备和储存过程均有利于保持该酶的生物活性。但喷雾
干燥过程导致了无定型态的乳糖生成, 而无定型态乳糖的物理
4 x" Z5 F1 D. S/ S4 b7 V& L, J稳定性较结晶态极大降低, 且极易吸潮并引起微粉的粘连结
  Q0 E/ [8 d7 k4 c块, 使粉雾剂无法使用。该项试验表现出喷物干燥法不利的一
( i4 W" ]: u: ?. \! k面。有研究表明,如使用海藻糖作稳定剂,情况则会大为改观。
9 z4 V# k, c$ N3 粉雾剂粘膜粘附性能的体外评价方法
随着生物粘附材料的广泛应用, 许多测定粘附力的体外试
  U7 z" ?6 \  t验方法被建立和使用[10 ] , 如拉力测定法[3 ]和琼脂盘测定法[11 ]
4 M0 z& X' r/ t2 b$ C4 C5 j  t等。但上述方法的原理均建立在测定拉力和切变力的基础上,
很显然,这与材料和粘膜相粘连的实际情况相距甚远。为此,许
1 V  I- g, E2 L/ G多研究者都试图建立更类似于生理条件下的测定方法。
1 W+ d+ g5 D' g/ K311 震荡流变学测定方法
2003 年, C1Callens 等[12 ] 介绍了生物粘附材料粘膜粘附
/ C; t5 ]% F1 U7 J' b6 w, B; u' H性能的震荡流变学测定方法。该法使用流变测定仪器(Rehometer)
,分别在应力扫描模式(频率恒定,应力振幅增加) 和频率
6 J, {0 X2 O& Z( a/ G3 c8 K. b扫描模式(振幅恒定,频率变化) 下测定样品的弹性系数( G’) 和
, z: d3 a; Z1 r6 M粘性系数( G”) 。系数值的大小不仅代表了样品的粘附性,而且
揭示了其内部的结构特征, 当G’> G”时, 说明样品液中存在
由二级化学键联结而形成的网状结构; 当G”> G’时, 则说明
其网状结构主要以物理交联为主。整个测定过程在不破坏粘液
& b% |& L8 \/ [9 k和粘附材料之间的网状结构的情况下进行。C1Callens 等[12 ,13 ]
在系列试验中, 先用4 种不同的粘附材料单独或两两混合使
3 \, ]  m/ \$ M用, 制备了载带胰岛素的鼻粘膜粘附微球, 并测得了不同的生
物利用度。随后又利用该法分别测定了上述材料与粘液混合物
的G’和G”值,并评价了测定结果与生物利用度之间的关系。
结果显示,当G’和G”值高时,生物利用度也高,与生物利用度
" E- N$ }5 y6 l- j* \) o! t低的配方相比,G 值的差异显著。须说明的是,样品的p H 值是
* H% {( X; C# m' h$ u+ [2 w此法中重要的影响因素, 其可通过改变高分子官能团(如Car2
6 E" g1 @0 R; j( D" m6 b. q( m' rbopol 中的羧基) 的解离状态来影响二级键的形成和高分子的
卷曲,从而影响粘附力和G 值的测定。该法不仅可用于粘膜粘
附剂的质量评价, 而且为筛选和开发更多种类的生物粘附材料
! n' {* }$ L+ T- [" p+ _提供了依据。
312 电磁力传感器( EMFT) 法[14 ]
EMF T 是一种远程传感装置, 其测定条件与生理条件相
' E, r! w% G' p" r+ W$ ~似。其测定原理: 将带有磁性的粘附材料微球粘联于特定的离
8 Q  U  o! q. F2 u; f0 v体粘膜上;磁探头位于微球的垂直上方,并向微球施加磁场;将
* z& _- I# ]" R粘膜向远离磁探头的方向移动,直到与微球脱离。EMF T 通过
测量对抗粘附力的磁力来表示粘附力的强度。该技术具有2 个
突出特点: (1) 传感器通过磁力作用于微球, 而非机械性的连
: a. X* y5 h1 p! q$ j" f接,故可用来测量体积很小的微球; (2) 可被用来评价粘附材料
5 h7 @8 R# E) n/ q; ?- t与特定类型细胞的粘附力, 对于发展靶向性粘附制剂有着重要
6 b, b# O" `: T的意义。
4 粘膜吸收促进剂
在鼻粘膜给药系统中, 生物粘附材料的使用有效对抗了鼻
腔中的粘液和纤毛的清除作用, 延长了药物的滞留时间, 从而
# y  e$ L# C9 Y6 @& X使吸收得以增加。进一步的研究表明, 如在制剂配方中加入粘
膜吸收促进剂, 则可进一步提高药物的生物利用度。L 1Illum
等[15 ]的研究显示,如将溶血卵磷脂(L PC) 加入以可降解淀粉为
) {# I1 ]  E9 N, C4 u4 C! d, C载体的硫酸庆大霉素微球中, 药物的生物利用度由不加L PC
1 h8 \, Q0 L! ~1 X时的10 %增加到57 %。吸收促进剂的作用机理目前尚不清楚,
* o( I- h+ H3 v; o; l3 q( Z  J但可能会通过以下方式发挥作用: (1) 改变配方中药物的物理、
/ [1 b0 u6 {( a% [! i; u, }化学性质, 如溶解度和分配系数等。以该方式起作用的促进剂
) t$ P$ p# M) j' |& y! @对粘膜无影响, 毒副作用小, 是理想的吸收促进剂; (2) 大多数
促进剂是通过改变粘膜表面的结构来起作用的, 因此对粘膜影
响较大, 有一定的刺激性, 但一般不会引起持久的损伤和病理
变化。C1R1Behl 等[16 ]在其相关综述中,对1998 年以前的粘膜
吸收促进剂情况作了全面总结, 尤其详细地介绍了卵磷脂类和
) Q: d9 B; B5 x. e4 d( F& v梭链孢酸衍生物类的吸收促进剂。近年来, 吸收促进剂的研究
发展很快, 而研究重点已集中到具有粘膜上皮细胞靶向特性的
大分子上[14 ,17 ]。其通过化学修饰的方法被连接于粘附性微粉的
表面, 从而使微粉粒子可以靶向连接于粘膜的特定部位, 其包
括以下几类。
  U9 W9 Y0 b$ S' J/ c411 凝集素
' l" R% d0 K) a2 a凝集素是一种能与糖类物质特异性非共价结合的非免疫
原性蛋白质,可分为3 类: (1) 部分型凝集素(Merolectins) ,只
有1 个糖类识别区域; (2) 完全型凝集素(Hololectins) , 具有2
- X4 _5 `  P6 @+ w个以上糖类识别区域; (3) 插入型凝集素(Chimerolectins) , 除
了糖类识别区域, 还具有另外的不相关区域。凝集素增加了微
2 g" ~/ X2 F2 ~# r5 M粉颗粒的粘附性,促进了药物的吸收。其定位作用极强,甚至可
, q* s. a3 o4 Y; R/ O5 B- Y( H以靶向作用于特定的细胞。此外,当它被胞饮作用吞入细胞后,
还会与核膜发生强烈的粘附。
" h# `3 z0 k% O412 细菌粘素
许多种细菌的表面都具有可粘附于上皮细胞的纤毛, 它们
是类似于凝集素的蛋白。这些纤毛可以被用来产生粘附作用,
但也可能导致免疫反应的发生。
413 粘膜表面的氨基酸链段
某些氨基酸链段含有细胞或粘膜表面蛋白的补充部分, 如
将其与粘附性微粉颗粒连接, 则可特异性地与细胞表面糖蛋白
结合,起到靶向作用。
414 抗体
抗体具有高度的特异性, 可被用作粘附性微粉颗粒的靶向
性配体。虽然已有许多靶向性吸收促进剂被用于试验研究, 但
还未见到与鼻粘膜细胞相关的报道。
5 鼻粘膜给药途径的影响因素
当药物在鼻腔中被吸收时, 首先要通过粘液层, 那些小的
' }: i! T: h) }3 `, Z3 q0 i4 _和不带电荷的分子较易通过,而大的、带电荷的分子则相反。在
2 y  A9 K8 k  d* t通过粘液层后, 药物需要进一步透过粘膜上皮的细胞膜, 其机
理包括被动扩散、经细胞间隙通过和囊泡的吞饮作用。在此过
程中, 药物的分子量、制剂和粘膜处的p H 值及其分子的p Ka
5 X& J+ \% x" o2 U; c$ \值成为影响药物吸收的主要因素。
511 药物的分子量
3 ^& [  `/ y+ C+ H6 e- bFisher AN 等[18 ]在一项试验中对分子量分别为190 、194 、
& [( d* j9 z2 k5 200、70 000 的4 种水溶性药物与其吸收百分率之间的关系
' [! J- N2 Z1 }4 P) ]! T4 V进行了研究。结果显示, 分子量的对数与吸收百分率的对数呈
! Y4 g2 \. T1 Z  }! R线性负相关( r = —01996) 。而M1D1Donovan 等[19 ]的研究发
1 J* m& Q5 ^! x0 n4 z) k9 H# u现,当分子量高于1 000 时,吸收百分率大幅度下降,已不存在
; u6 f; N. j' R% u, O线性关系。由此表明, 水溶性药物以非特异性扩散的方式透过
粘膜,透过量与粘膜上皮细胞间的水分子通道大小有关。
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, ^9 f: n7 I( z+ Y4 z·708 · China Pharmacy 2005 Vol . 16 No . 9 中国药房2005 年第16 卷第9 期
9 d' h* s3 z' f% a( a1 H1 J% e512 pH值、pKa 值和脂/ 水分配系数
对于脂溶性药物, 早在1981 年S1Hirai 等[20 ] 就依据其试
验提出了p H 分配系数理论。该理论认为, 药物在粘膜上被吸
8 p; Z# @7 c; l( V! D" q% N, Q收时的p H 条件影响了药物的解离状态, 从而决定了其脂/ 水
) N" _) g8 y9 V+ T分配系数以及吸收百分率。但以后的研究中, 又发现了许多与
该理论不相符合的情况, 如C1Huang 等[21 ] 在试验中发现, 尽
管巴比妥等药物的吸收百分率与其脂/ 水分配系数具有相关
性, 但当脂/ 水分配系数相差50 倍时, 吸收百分率却只相差4
. m% A& O4 \* d9 g+ v' j倍。此外,有试验显示,p H 值会对鼻粘膜上皮细胞的结构产生
* b6 o1 Q4 A4 a: T( f一定的影响,进而影响药物的吸收。由此表明,在药物经鼻粘膜
吸收的过程中,p H 值、药物的解离状态和粘膜上皮细胞的结构
呈现出复杂的交互影响。
6 鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂在应用上的局限性
& w/ D4 U; i- o" o/ V5 I" i在NAP 的研究中, 虽然生物粘附材料和吸收促进剂的使
4 c4 _" J) V& n  k2 Y& k3 Q- [用使得药物的生物利用度大幅度提高, 但该制剂在使用中给粘
膜带来的刺激及造成的损伤却是一个不容忽视的问题。在呼吸
- f4 {) ?- z2 i过程中, 鼻粘膜上皮细胞是阻止环境中有害物质进入机体的屏
障, 任何制剂的使用都不应该损害这一正常的生理功能。针对
该问题, M1I1Ugwoke 等[22 , 23 ] 分别对载带阿波吗啡用于治疗
帕金森综合征,需长期用药) 的卡波姆971p 和羧甲基纤维素粉
雾剂进行了毒理学试验。试验结果表明, 卡波姆971p 、羧甲基
  X" T: c. C6 \! J" `纤维素和阿波吗啡在对CBF (Ciliary beat f requency , 纤毛拍
打频率) 的影响方面, 均与其浓度及作用时间的长短有关, 如
5 L% }" ^% M& G" ]9 |7 d$ r011 %和015 %W/ V 的阿波吗啡引发了可逆性的纤毛活动抑
制; 而110 %W/ V 的阿波吗啡则导致了不可逆性的纤毛僵
直。卡波姆971p 在011 % 和0125 %W/ V 时,引起了部分可逆
性的纤毛活动抑制; 而卡波姆971p 无论载带Apomorp hine 与
& |/ h! S& U% ~; [) n' k否,均引起了鼻粘膜的严重炎症(用药2wk 后) ,且随用药时间
延长,炎症持续加重。虽然载带Apomorp hine 的羧甲基纤维素
微粉引发的炎症较轻微(用药4wk 后) , 但研究者建议羧甲基
- h' Q2 o  _/ G9 k1 W$ `( n- o纤维素及其制剂只适合短期使用, 而卡波姆971p 则不能用于
( U1 l/ B1 n& w4 ]/ K/ o% _% \鼻腔给药。
! m- `  r. C; \+ Y! B; v) W9 N7 展望
9 _8 j& S5 x$ n/ r% P+ k+ v目前,人们对NAP 的研究已广泛开展。对该制剂所载带的
药物研究主要集中在蛋白质、核酸、疫苗等生物大分子方面,也
4 X4 V" s% H) [有越来越多的生物粘附材料和吸收促进剂被开发、利用, 并在
药物释放特征和生物利用度测定等方面进行了大量试验。同
时,传统和新的方法均被应用于粉雾剂的制备,如喷雾干燥法、
超临界流体沉淀法等。在生物材料粘附性能的评价方面, 也出
6 O5 p  z9 {4 b# a, e: J3 |现了诸如震荡流变学方法和电磁力传感器法等新方法。虽然该
剂型的研究在诸多方面取得了进展, 但如何保持生物大分子活
# i/ V  @7 ?6 F0 e# {& W6 f性和制剂的稳定性以及制剂的毒理学等方面还需做深入的研
& c% b3 U" ~: T! u究。此外,针对鼻粘膜的靶向给药技术的研究才刚开展,上市的
5 w( ?" j; D$ H! a- G制剂亦较少[2 , 14 ]。笔者相信, 随着新材料和制剂制备及评价技
术的不断发展,该剂型必将获得良好的发展前景。
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* 药师。研究方向: 临床药学及临床药理。电话: 0755 -
83366388 - 2297 。E - mail :aquajie @1631com
卡维地洛心血管保护作用机制的研究进展
* K+ y4 |( x6 c, O* ~6 ~田洁* ,宋少刚(深圳市第二人民医院药剂科,深圳市518035)
中图分类号R972 +14 文献标识码A 文章编号1001- 0408 (2005) 09- 0709- 03
0 g8 p) I5 {0 Y! A' |0 s$ G卡维地洛(Carvedilol , CAR) 是一种具有多种附加作用的
第3 代β受体阻滞药, 可非选择性地阻滞β受体及选择性地阻
滞α1 受体, 有弱的膜稳定作用, 无内在拟交感活性, 在较高浓
度下具有钙拮抗作用。CAR 的独特之处在于具有抗氧化作用,
2 ?# V- p7 v! j5 e4 }且其抗氧化作用较维生素E(VE) 强10 倍, 其代谢产物
5 |' ^2 l/ j2 X5 iSB211475 和SB209995 的抗氧化作用较VE 强1 000 倍。CAR
能够直接清除氧自由基, 并抑制细胞膜脂质过氧化, 保护完整
3 v& a2 }. g2 Y  I$ {/ o) T细胞免受氧自由基诱导的细胞凋亡,也能抑制VE 的消耗,从而
8 K! M. p, d* P, H1 ?% F6 S5 S保护内源性抗氧化系统。1995 年,CAR 在美国被批准用于治疗
( _0 J4 E5 l: J! {, w. K$ H2 I原发性高血压。2001 年, 瑞士罗氏公司生产的卡维地洛(商品
名:达利全) 在中国上市。
近年来,人们提出了慢性心力衰竭(CHF) 的神经体液发病
8 G0 s! b3 i: u. Y% g机制。交感神经的长期激活是导致CHF 发生心功能恶化的主
要原因。β受体阻滞药可调节和阻滞过度激活的神经内分泌反
应,显著改善CHF 患者的心功能及存活率。β受体阻滞药与利
尿药、血管紧张素转换酶抑制药(ACEI) 是治疗CHF 的基础药
物。目前,在多个试验小组进行了CAR 治疗CHF 的临床实验,
即在常规治疗基础上加用CAR 和安慰剂, 结果表明, CAR 对
轻、中、重度CHF 具有显著的治疗效果和良好的安全性, 在常
7 t4 a0 s2 J9 ?3 F. R规治疗上合用CAR 能明显改善CHF 患者的血液动力学,降低
其住院率、总死亡率、猝死率以及需心脏移植的比例, 对缺血
6 l) a1 v% o5 ^- C6 }及非缺血性病因引发的心力衰竭均能改善远期预后, 长期给药
较短期治疗效果好。故CAR 被美国FDA 批准为治疗心力衰竭
3 h3 h0 A" M. F/ h. O* t的首选β受体阻滞药。国内、外学者对CAR 在高血压、CHF 和
; V0 n2 O+ O9 J7 M+ ]7 ^2 i& \冠心病治疗中的相关作用机制进行了大量研究, 本文略作综
述。
$ Q# ^/ f9 K1 l1 抗心肌重构作用
, W+ }8 ~( m4 a7 c  `3 [  W1 r4 z! wCHF 是冠心病、高血压、风湿性心瓣膜病、扩展型心脏病
等发展的终末阶段。心脏负荷过重可使心脏扩大、心肌肥厚,心
脏功能获得代偿, 但扩大的心脏是心力衰竭恶化的原因, 即心
脏重构的两面性[1 ]。因此, 延缓或逆转心脏重构是预防心功能
衰竭的核心环节。人心肌组织中的β2 受体数目约占β受体总数
的20 %～35 % ,并介导环磷酸腺苷(cAMP) 生成的正性变力效
* F2 t  D1 W, S2 E应和促心肌细胞肥厚作用。发生心力衰竭时,β1 受体数目减少,
β2 受体数目所占的比例相对增加。此时使用ACEI 能减缓重构
2 \% k( y3 R" U3 g% Y过程, 但不能进行有效的逆转; CAR 较美托洛尔等其它β受体
9 S0 w- ]9 z: V$ \7 V1 r* |阻滞药能更好地逆转心肌重构, 改善心脏功能, 并表现出剂量
3 _- G0 E7 \6 a依赖性。
张海涛等[2 ]观察了不同浓度的CAR 对自发性高血压大鼠
9 c/ A! @$ S& ]8 s7 v1 X, m和Wistar 大鼠心肌成纤维细胞(CFs) 合成胶原的影响,结果显
0 M5 ]/ [, k. L# C示,CAR 浓度依赖性地抑制CFs 胶原合成,进而逆转左心室肥
厚;同时,在高血压状态下,CFs 对CAR 的敏感性更强。试验者
同时证明了, CAR 抑制CFs 胶原合成可能部分得益于其阻滞
4 l. x( r7 j4 j# f9 ]- J( dβ受体,而对α受体无阻滞作用。Grimm [3 ]等通过心脏的在体与
9 `, u7 v, J0 X. {离体实验证实, CAR 对培养的慢性压力负荷性左心室成纤维
% |* d0 F" A. }6 t$ z  z, f/ @细胞有抗增生作用, 并且可减少纤粘连蛋白、Ⅰ型和Ⅲ型胶原
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(收稿日期:2004- 11- 16 修回日期:2004- 12- 30)
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