生化药物鼻腔给药的研究进展

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鼻腔给药系统(nasal dray delivery system ,NDDS)
* {# \) E0 p, [0 A3 j是指在鼻腔内使用,经鼻粘膜吸收而发挥局部或全身
治疗作用的制剂。鼻腔给药是传统的给药方式,在耳
鼻喉科应用极为广泛,一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦
& b! j8 B9 X+ L! J疾病。随着新辅料和治疗新技术的应用,发挥全身治
* O) T9 _- G2 B  [/ m+ h" ~疗作用的鼻腔给药制剂的研究越来越受到人们的广
泛关注。研究发现许多药物的鼻腔给药生物利用度
+ x  D: `% }4 l1 F& |高于口服给药,尤其是随着生物技术的发展,越来越
8 d$ J3 X: I! k4 f1 \多的生化药物(蛋白质和多肽) 用于治疗各种疾病,而
6 J1 D7 P" T) T这些药物一般不能口服给药,因此越来越多的制剂专
  W; ?. S! X3 j) j) _* A家把注意力转向鼻腔给药系统。
: _8 H5 u+ m8 i* u: K" s11 鼻腔给药的特点
& ^! B+ l6 j/ I& W鼻腔作为给药部位,其药物吸收与其它部位相比
, }, o% ~: x2 H7 g具有以下特点: (1) 给药方便,以滴入或喷入方式给
# O' {2 i! L) @& J- U3 E& x药,患者可自行完成; (2) 鼻腔粘膜上有众多的微细绒
4 x  h( G! B  m8 K. a6 ?$ d5 c毛,可显著增加药物吸收的表面积,同时上皮细胞下
: ?, {) ~" b8 R# _& ~有许多丰富的毛细血管,故药物能迅速吸收; (3) 药物
/ l. b7 Y7 {: u# Z& |吸收后直接进入体循环无肝脏首过效应,鼻粘膜中蛋
白水解酶活性低,对在胃肠液与胃肠壁膜中易代谢或
9 g+ l5 ]& J' Z2 U1 Y5 X2 y4 W( }首过效应很大的肽类与蛋白质类药物是有效的给药
途径; (4) 鼻粘膜比其它部位的人体粘膜如胃肠道、口
腔及阴道等的通透性更高,药物可以很好的吸收; (5)
大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其
: E7 C- y7 M; ?. a! Y/ x它方法的应用来提高。
+ C  D: i0 D2 M/ `21 影响生化药物鼻粘膜给药生物利用度的因素
211 鼻腔的生理特点　鼻粘膜血管丰富,粘膜上
: E4 Y$ q$ H. I3 O8 f3 l皮毛细血管及腺体周围毛细血管的内膜具有窗格样
2 u- ?8 @* I4 l" Z" n7 L空隙,使血管与组织之间容易进行体液及物质交换,
所以鼻粘膜穿透性较高。鼻腔隙、鼻前庭、鼻腔嗅膜
及鼻甲前一小区域外,均为具有纤毛上皮的粘膜,大
大增加了药物吸收的有效表面积。
有许多酶存在于鼻腔分泌物中,并参与药物的代
谢。但对胃肠道而言其酶相对较少,对蛋白质类药物
的分解作用比胃肠道粘膜为低,因而有利于药物的吸
收并直接进入体内血液循环。但鼻腔中的NADPH
- 细胞色素P - 450 酶的含量较肝脏高3～4 倍,能产
$ }0 ~& J4 ^9 ]- D生一种“伪首过效应”, Kazuhiro 等在加压素鼻腔制剂
中加入蛋白水解酶抑制剂后,其生物利用度得到明显
的提高。
212 药物的理化性质　药物的分子量大小与鼻
3 M% l# w/ l2 X# i粘膜吸收程度有着密切的关系,药物的分子量越大越
. P8 ]% J% R6 K5 z3 S7 ~5 O不易吸收。McMatin 等认为鼻腔药物转运途径可以
有效迅速的转运分子量小于1000 的药物,在使用吸
收促进剂等辅助剂后分子量为6000 或更高一些的药
物也可以被较好的吸收。目前研究较多的吸收促进
2 l2 w; M: L7 o- r剂有溶血卵磷脂(L PC) 、环糊精(CD) 及其衍生物、胆
酸钠( SC) 、甘胆酸钠( SGC) 、牛磺胆酸钠( STC) 及
sodium taurodihydrofusidate ( STDHF) 等,此外还有一
' z3 R5 D4 t9 M9 ^8 ?* j些酶抑制剂。通常上述吸收促进剂可以使胰岛素在
鼻腔给药后的生物利用度达到30 %～50 %。Schip2
per 等的研究表明,二甲基- 倍他环糊精(DMβCD) 可
1 z4 I( p  f- h! y$ X/ |使胰岛素的生物利用度几乎达到100 %。
213 剂型的影响　液体喷雾剂的生物利用度显
著高于滴鼻剂,粉雾剂与液体喷雾剂的生物利用度没
/ b* P) b, d  C4 B# ~6 j6 D1 G有显著差异,但是粉雾剂比液体喷雾剂具有较高的化
+ ?$ E( f0 @$ }) I; S8 k+ \2 j' d% Z学稳定性和微生物稳定性。粉末制剂、凝胶制剂一般
' V7 K5 C; u+ ?, }3 q5 I比液体制剂有较高的生物利用度,原因是这些制剂在
( ^2 n; W. M9 L' X% n体内的滞留时间往往比液体制剂长,延长了药物与鼻
* T. M' b6 ~" B+ F- _
2 u( q( P" K# r+ D) A腔粘膜的接触时间。
31 剂型　随着药物新剂型与新技术的发展与完
善,生化药物鼻粘膜给药的剂型也得到发展,生物利
' n2 u# r4 [- @" K0 c- Y用度得到很好的改善。其鼻粘膜给药的剂型有:
311 滴鼻剂　是鼻粘膜给药的常用剂型。鼻粘
膜表面pH 为7139 ,为防止鼻粘膜水肿并促进药物吸
收,药液pH 应在515～715 之间,并调节成等渗或略
高渗溶液。生化药物目前应用的有全身性治疗的去
  \" Z6 |) t$ S" @! t: e氨加压素,目前国内正在研究的有胰岛素、α- 干扰素
等滴鼻剂。
312 喷雾剂和气雾剂　药物被直接喷入鼻内通
过药物的直接吸收和肺部的间接吸收产生作用。制
备时控制药粒在5～15μm 范围,平均直径10μm 比较
适宜。Harrus 等比较去氨加压素滴鼻剂和喷雾剂人
; [/ \% f4 x4 R9 D( W鼻腔吸收后的药动学数据和药效学数据,结果表明喷
雾剂比滴鼻剂吸收快,生物利用度比滴鼻剂高2～3
倍,说明喷雾剂优于滴鼻剂。滴鼻剂使药液沉积在鼻
0 d7 g) u; K1 ]& o8 z9 p: K$ ^腔后部的鼻咽部,并且以小滴分散,其消除速率比纤
毛运动慢,有时还逆向转运,反复使用喷雾剂较滴鼻
剂对鼻粘膜引起的病理变化少得多。
Lee 等用鼻腔给药模型比较了胰岛素粉末喷雾
剂、溶液喷雾剂和溶液滴鼻剂的吸收情况。加入
STDHF 后胰岛素粉末喷雾剂的生物利用度从219 %
提高到3718 % ,溶液喷雾剂和溶液滴鼻剂中加入
9 J- S1 N( h, r3 sSTDHF 后生物利用度分别提高到3714 %和1517 %。
7 s. N1 C7 I. b9 R表明溶液喷雾剂比溶液滴鼻剂吸收好,粉末喷雾剂的
, @, }/ y) }, o5 A, h/ C吸收与溶液喷雾剂相似。
313 微球制剂　微球是近年发展起来的新剂型,
药物被包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面,从而
" f% C, m+ d$ K3 v# u: @延缓药物释放。微球材料常选用生物粘附性的物质,
如:生物粘附性淀粉、甲壳素、葡萄糖、β- 环糊精、聚
9 R5 Q: e2 H% H% N7 ]9 b7 j& t左旋乳酸、卡波姆934P、黄原胶等。生物粘附性材料
的运用明显提高了微球在鼻粘膜表面的滞留时间,甲
7 d  F$ f# A( G& t( A壳素的粘附性明显高于生物粘附性淀粉。
3 S4 a2 H/ e, k8 RHolmbery 等给志愿者淀粉微球(degradable starch
microspheres , DSM) 每天一次, 20mg 共8d。发现:
+ J0 b$ W+ n+ c& s* R; vDSM 不会对人体纤毛的清除产生负面影响,也不会
+ S+ i- }, Z4 }1 L1 m8 G6 b+ u导致鼻粘膜充血,说明DSM 基本无毒。
Bjork 对包有胰岛素的DSM 进行体外释放研究
& {4 h2 V" S3 _. Y1 z5 o表明,其释放与溶胀因子有关,高溶胀因子的DSM 释
% H# e7 m' e) z* Y. g: ~, k放度慢,低溶胀因子的DSM 释放快。DSM 制剂的大
% a. q9 z+ v6 ?+ b# h9 z小对吸收至关重要, 其微粒粒径一般控制在40 ～
, n; g; P2 ]5 J* l2 P3 B, T5 m60μm 范围。Bjork 等研究了包有胰岛素的DSM 能明
8 @5 ~3 |7 I! p1 N$ p- A显增加其吸收,达峰时间为7～10min ,小鼠的血糖浓
0 }- L2 `. z. M; H8 y度在给药30 ～ 40min 后降至最低, 并持续了约
30min。绝对生物利用度达33 %。
1990 年Illum 等研究了含人类生长激素(HGH)
的DSM 在绵羊体内的生物利用度,大分子激素HGH
以溶液形式鼻腔给药仅有较低吸收,40min 后达峰浓
+ Q5 e' C, l5 ]4 [6 O# B+ ~度110 mg1ml - 1 ,AUC2813 ,相对生物利用度011 %。
- b* Y' x8 H. ^# c# }( g! e以DSM 作为鼻腔给药后达峰浓度为910μg1ml - 1 ,
AUC 达89213 ,达峰时间推迟至120min ,相对生物利
用度217 %。
/ H% R- f! ?6 t6 v& V314 凝胶制剂　用聚丙烯酸、聚乙烯酸、卡波姆
, z( V( F' m; s8 M: s8 B等制成的亲水凝胶,可以作为研制鼻腔给药新剂型理
- `: V* \" r& j. n2 L想的高分子材料,它可以延长药物与鼻粘膜的接触时
间,有利于提高生物利用度。
森本等用喷雾干燥法研制胰岛素的聚丙烯酸凝
3 m( S: x% o- m胶剂和降钙素的聚丙烯酸凝胶剂,经鼠鼻腔给药后,
0 }  J) q0 n8 l4 r; a: n降血钙作用明显,表明聚丙烯酸凝胶基质能促进胰岛
素和降钙素的鼻粘膜吸收并且对鼻粘膜无害。
: e' L. Y) s" JTing 等用1215 %(W/ V) PVA(Mr14000) 溶液制
成凝胶微粒(粒径10～200μm) ,鼻腔给药试验证明,
这种凝胶制剂可以用于对热敏感的肽类和蛋白质药
- C2 h; p% l3 _7 U4 |物的鼻腔给药。
3 X% [* v0 ]1 h5 D- k& ]315 脂质体脂质体作为鼻腔给药的一种新剂型,
* b- Z. m6 S9 q' A! L6 g! S具有刺激性小、生物利用度高、不良反应小、可持续缓
' E/ G( G0 N2 O5 [: ]慢释药等优点,日益受到重视。
5 }+ D. s/ V0 S; Y" @% U脂质体用作多肽类载体,Maitani 比较了胰岛素
+ k. d# R4 N. p* C+ z/ J' U% w, ]$ O脂质体与胰岛素溶液的鼻粘膜吸收情况。结果表明
. l- c9 l3 p& M6 b' j胰岛素脂质体本身不能通过鼻粘膜吸收,用甘氨酸钠
% t5 T/ Y& U! i( O8 H! f预处理胰岛素脂质体后,胰岛素鼻粘膜吸收量增加。
+ O7 }) U2 F% e6 \9 YMaramausu 等研究发现豆固醇或豆固醇葡萄糖甘用
0 u7 |& {" c9 ?& z1 D作促进剂保护胰岛素免受酶的降解,将胰岛素包封于
3 {1 c5 H1 _6 u7 _9 d具高流动性的DPPC/ SG(7/ 4 摩尔比) 脂质体中鼻腔
3 Q; j8 B+ B( G6 a7 f+ {7 l) S4 d给药时,观察到持久(8h) 高效的降糖作用。Burkmay2
er 研制了以脂质体为载体的NADH 和NADPH 的溶
液型和粉末型鼻腔给药制剂,可用于治疗多种疾病
(如帕金森疾病) 。Frey 也开发了一种含有神经生长
因子的脂质体制剂,鼻腔给药时,可通过嗅觉神经到
* O2 I$ }& b0 R达脑部发挥治疗作用。
脂质体可作为鼻粘膜免疫佐剂,多种病毒以及牛
4 f& f9 _$ z* U, I0 s& z血清白蛋白、细菌多糖等抗原包入脂质体内用于鼻内
" t3 b6 {; ]" i5 `8 s1 ^接种;肌外将变应原包入脂质体内鼻腔给药还可抑制
1 B  W' u! Y4 k+ L$ n特异性IgE 抗体反应,从而阻止吸入或食入抗原时引
: {6 |% |7 |1 ~- J, x7 H8 `4 h0 ^# h起的变态反应;Childs 等首次以人体为对象,研究鼻
# ~/ Q8 T- R% g内接触脂质体- 蛋白菌苗后引起的免疫反应,提示脂
质体可影响局部粘膜免疫应答的强度而不影响全身
应答反应。
( L8 c& e, j& x* A5 k# `- Q阳离子脂质体作为一种可供选择的基因传递载
体具有无毒、无免疫原性、防止核酸被体内物质降解、
易于制备、使用方便等优点,其介导的基因传染已成
为物理化学方法中的最佳选择。Caplen 报道说明了
0 N9 H& k1 Q* G' @  x: r, m% a; c" h阳性脂质体介导基因传染用于治疗表性纤维化的可
行性。
Klarinskus 等研究了脂质体- DNA 疫苗用于粘
9 T0 b) N7 [& q, M% i6 i# B膜免疫的可能性,将编码荧光素酶的DNA 包封于阳
( H7 \2 o+ h3 Q! V性脂质体中鼻粘膜给药,提高了鼻腔组织中荧光素酶
的表达,诱导了体液免疫反应,并引起生殖器粘膜、直
肠粘膜以及脾和髓淋巴结中增殖反应和TC 细胞反
应,该实验结果对进一步研究艾滋病等病毒的脂质体
DNA 疫苗用于鼻粘膜免疫提供了重要依据。
& ^1 p' Q- L, L% \41 开发前景　随着对蛋白质和多肽类药物鼻粘
膜给药制剂的深入研究,已开发成商品和应用于临床
3 U8 M0 j" l% T2 j8 W的已有十几种制剂如鲑鱼降钙素鼻喷雾剂、高浓度去
3 Y' y+ \# \- D, R# Q2 ?+ L氨加压素鼻腔喷雾剂和胰岛素鼻用制剂等。正在开
发中的破伤风疫苗和白喉类毒素疫苗凝胶鼻用制剂,
3 R( ]' `  C+ K4 C人白细胞干扰素鼻内给药对人体抗病毒活性具有重
) g8 t) L( ]7 Y+ e$ e# x( ?要意义,实验表明干扰素鼻内给药是防治呼吸道感染
的经济而有效的给药途径,这为干扰素新制剂的开发
提供了依据。
生化药物鼻粘膜给药当前存在的主要问题是分
子量大药物穿透性差,生物利用度达不到要求,有些
药物制剂的吸收不够规则,局部毒性包括刺激性及对
纤毛的运动妨碍和长期给药所引起的毒性,因而使应
用受到限制,但随着制剂处方和制备工艺的改进,鼻
  o  T, V# [( R" p: o腔给药对多肽蛋白质类药物在非注射剂型中的应用
* [7 B, ^0 A4 H5 `, \* ^是一个较有希望的给药途径。