鼻腔给药系统研究新动向

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：近年来药物的鼻腔给药系统受到了越来越多的关注，全球众多制药行业都在致力于基因和多肽类药物新型鼻腔给药系统的研发。本文对鼻腔给药系统的促吸收途径和发展动向进行了概述，希望对药物研发人员有所启示。 2 C: E/ ]& P+ T( F2 \# Z    作为全身起效的鼻腔给药系统近年来得到了很大的发展，剂型多样化，技术含量高。研究较多的有气雾剂、粉剂、凝胶剂、乳剂、微球、微粒和毫微粒、脂质体等。近年来上市产品数量也大为增加，有舒马曲坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、麦角胺(ergotamine)、布托啡诺（butorphanol）、雌二醇(estradiol)、去氨加压素(desmo鄄pressin)、布舍瑞林(buserelin)和降钙素(calxitonin)等。 8 e  a+ T1 ?9 @/ i1 T. h/ W) ]    三大因素影响药物吸收 3 l! c6 X3 }- {    鼻腔给药系统指经由鼻腔给药，发挥局部或全身治疗或预防作用的一类制剂。尤其适用于除注射外其他途径给药困难而又需发挥全身作用的药物，如口服难以吸收的极性药物、在胃肠道中不稳定的药物、肝脏首过作用强的药物和蛋白及多肽类药物等。了解影响药物吸收的各种因素对于鼻腔给药系统的设计非常重要，其影响因素可大体上分为三类：鼻腔的生理条件、药物剂型、给药装置。 * y; z$ a$ u/ n    鼻腔的生理因素包括，鼻黏膜纤毛清除率、鼻腔的病理学状态、环境因素、鼻腔内酶对药物的降解、免疫功能、鼻腔血流量和流速等；物剂型因素包括，制剂中活性成分的理化性质、黏膜的刺激性、渗透率、黏性、密度、给药浓度和体积、药物的剂型等；给药装置因素包括，液滴或粉末的颗粒大小、药物的沉积部位和形式、用药后药物从鼻腔的流失等。     多种途径提高生物利用度     为提高鼻黏膜的吸收率，针对影响药物吸收的各种因素，国内外研究了多种促吸收途径，通过加入吸收促进剂、改变给药剂型、改变药物结构和加入肽酶和蛋白酶抑制剂等，均可提高鼻黏膜给药的生物利用度。其中，前两种方法最为常用。各种促吸收方法可多种合用，以达到最佳效果。 ( B: H6 K; e, _* f/ [* I* q( e    加入吸收促进剂表面活性剂、胆酸盐、脂肪酸和大多数磷脂均可改变细胞磷脂的双分子层结构，滤去蛋白，破坏黏膜外层，从而提高药物的细胞转运。使用这类吸收促进剂，药物的生物利用度和黏膜的破坏之间直接相关。相比之下，那些可以使细胞间通道打开的吸收促进剂，如壳聚糖、一些β-环糊精和磷脂等对于黏膜的破坏就弱得多。但值得注意的是，吸收促进剂可在不同程度上对鼻黏膜产生损伤或刺激作用。 ) h4 A4 ?- O) O. v     近年来，多糖类材料壳聚糖作为鼻腔给药的吸收促进剂受到了越来越多的关注。大量动物实验和人体试验结果显示，壳聚糖对鼻黏膜无毒、无刺激性。同时，近年人们对环糊精作为鼻吸收促进剂也表现出极大的兴趣。这些环糊精是含有6～8个葡萄糖单元的环状低聚糖，可与脂溶性药物形成包含物，以增加它们的水溶性，而且环糊精可直接作用于上皮细胞，从而可增加水溶性药物如肽类和蛋白质对黏膜的通透性。 : w9 M' Q  L0 i0 Z0 N3 F     改变给药剂型鼻腔给药存在的最大问题是其对鼻黏膜纤毛的毒性和大分子药物的促吸收问题。除了选择低毒、高效的吸收促进剂外，通过改变剂型以延长药物在鼻黏膜的滞留时间，增加药物的吸收效果，也是提高肽类和蛋白类药物鼻黏膜吸收的新途径。根据药物不同的理化性质选用合理的剂型，可以有效地提高生物利用度。 . U" e3 C. D2 b     新趋势引领研发潮流 . b, }. m  [* Z, ?0 |     用于突发疾病和替代某些注射剂发挥全身作用由于鼻腔给药可以经由鼻黏膜快速吸收入血，达到体循环，因而可以用于一些突发状况和救急，如勃起功能障碍、睡眠导入、急痛、恐慌、恶心、心脏病突发等。鼻腔给药还可以用于一些需长期治疗的疾病，如糖尿病、骨质疏松、避孕和子宫内膜易位等。治疗这些疾病的新药多为蛋白及多肽类药物，通常只能注射给药才能吸收，鼻腔给药成为这类药物新的给药途径。 $ d" p, q' G  k" v  o    用作疫苗鼻腔疫苗的研制也是近年来鼻腔给药研究的一个新方向。一些注射用疫苗并非都能达到100％的免疫效果，如鼠疫疫苗。还有一些疾病，如破伤风和白喉在全球引起的死亡率很高，目前批准的这类类毒素疫苗需用注射器进行注射，患者的依从性低。为了方便人们独立使用，提高疫苗的覆盖率和有效率，寻求注射以外的免疫途径是当前疫苗的研究热点。现已对破伤风和白喉经鼻给药疫苗进行了大量的研究，经常使用的促渗透剂有环糊精、胆盐、表面活性剂和阳离子聚合物等，剂型多为微球和脂质体。动物实验结果显示，这类鼻腔疫苗同注射用疫苗相比呈现出良好的效果。 ( K3 W1 e6 j- O. w( R& L; b" I     随着对黏膜给药发挥局部作用或全身作用研究的深入，科学家们发现，在黏膜给药发挥局部或全身作用的同时，药物往往能够激发自身免疫系统，产生自体免疫，对药物效力起到加强的作用。黏膜作为身体的一种特殊屏障，它的表面除了有丰富的毛细血管网外，还有丰富的淋巴管网，它对外来物质有一定的识别功能，并能产生相应的自体免疫反应。蛋白及多肽类药物作为免疫抗原，可激发黏膜免疫反应，对于那些抗呼吸道感染的疫苗不但可起到全身免疫的作用，而且还可起到局部黏膜免疫作用，从而能更有效地预防那些经黏膜感染的疾病。如现已上市的流感疫苗，就是通过鼻黏膜给药从而直接发生黏膜免疫反应产生抗体来治疗流感的。     发挥中枢神经系统作用目前有一种看法认为，药物可以经鼻腔直接到达大脑，所以一些在中枢神经系统发挥作用的药物经鼻黏膜给药后，起效快，疗效确切。有人认为，吸入可卡因之所以能很快地产生安乐感，除了鼻腔吸收很快外，另一原因就是能够从鼻腔直达中枢神经系统，并且有选择性地分布在大脑特定区域。动物实验显示，经鼻吸入可卡因后，在最初的时间段，其在大脑内的浓度高于静脉注射的浓度。其他多种药物研究结果与此类似，药物经鼻给药后在大脑特定靶部位的浓度高于其他给药途径的浓度。然而，值得强调的是，出现在脑组织部位的药量小于鼻腔给药总量的1%。目前研发关键在于，如何提高药物达到中枢神经系统的比例。鼻腔给药系统可直接将药物转运至大脑，起效迅速，并可达到特定靶部位，给一些脑部疾病如帕金森病、阿尔茨海默病等的治疗提供了广阔的发展前景。 $ P# Z8 }4 @, l! ?* A    总之，鼻腔给药系统有着巨大的开发潜能。其起效迅速、疗效显著、患者依从性高，被认为是替代注射给药最可行的途径。鼻黏膜在解剖生理上与脑部的独特联系，又为脑内递药提供了新的途径。我们期待着，在不久的将来会有更多的鼻腔给药产品面市。

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