鼻粘膜给药的研究进展

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	来源：中国论文下载中心 4 J/ j# S+ S5 S* X4 S 鼻腔给药是传统的给药方式，在耳鼻喉科应用极为广泛，一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦疾病，也可作为辅助用药用于与鼻病有关的邻近器官疾患。近年来随着对这一给药途径研究的深入，通过鼻粘膜吸收发挥全身性治疗作用的药剂受到人们的重视，尤其是肽和蛋白质类药物的鼻粘膜给药研究较多，很有希望替代传统的注射给药途径。 ; l/ e2 A" E) O5 _. ~8 K- z1 c+ J 7 f$ Q6 t, E- k( N  b% r　　1　鼻粘膜给药的特点   m/ I5 |& N' V  S  s 3 ?0 Y/ i4 m4 j& E( v* p鼻粘膜给药简便易行，药物经鼻粘膜吸收后直接进入体循环，可免受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效应，有利于提高生物利用度，某些药物鼻内给药的生物利用度接近100%［1］，这对胃肠道吸收不良的药物有实际意义。鼻粘膜给药的缺点是制剂对鼻粘膜的刺激，主要是纤毛毒性作用［2］，包括药物、附加剂、渗透促进剂和防腐剂对纤毛活动的作用。对容易引起纤毛不可逆毒性的药物，不宜长期鼻腔用药。此外，鼻粘膜给药的剂量受限；药物在鼻粘膜上停留的时间短，这对药物的鼻粘膜吸收有影响。 % \) K  l0 |* f7 _! C- q　　2　对药物的要求 9 N; H1 r6 P$ `9 {6 b* r 6 z( J% ~7 y: O5 }4 s, ^用于鼻粘膜给药的药物应符合以下条件 2.1　分子量不能太大　药物分子量的大小与其鼻粘膜吸收有着密切关系，分子量在4000以下能较好地透过鼻粘膜，生物利用度较高。较大的分子在有渗透促进剂的情况下，也能较好的吸收。常用的渗透促进剂有：①合成的表面活性剂：聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇钠。②胆酸衍生物：牛黄胆酸钠、葡萄糖胆酸钠，脱氧胆酸钠和脱氧牛黄胆酸钠，它们对鼻粘膜常有刺激作用，不宜长期使用。③烷基取代的β-环糊精类，其中二甲基-β-环糊精作用最强，它可显著提高胰岛素、17β-雌二醇和黄体酮的生物利用度［3］，β-环糊精类物质无明显纤毛毒性［4］。④环形肽类：杆菌肽。⑤其他：乙烯二胺四醋酸二钠，柠檬酸和聚丙烯酸等。其作用机制为：在膜上与糖蛋白结合，引起磷酯膜紊乱，改变膜结构，增加膜的流动性和通透性；降低鼻粘膜粘度；减少蛋白水解酶对多肽类和蛋白质类药物的降解［5］。 1 ]# h6 |, H8 N 2.2　分子中不应有强的极性集团　否则不易透过脂质膜。鼻粘膜对药物的吸收与其它生物膜吸收机理相似，脂溶性药物易被吸收。 $ h( h# M: ]3 a- K9 l  B' k % M( U1 @0 D' e) \! V　　2.3　药物对鼻粘膜中的溶菌酶比较稳定，不受破坏。 - n! H4 F& ~0 V7 o　　3　给药剂型和方法 　　 1 r8 O3 k8 {# A0 b& h0 s随着药物新剂型与新技术的发展与完善，鼻粘膜给药的剂型也得到发展，用鼻粘膜给药的剂型有： 7 S7 Q3 I/ S" `  s; P　　 3.1　滴鼻剂　 , J* K0 [) [4 E0 \$ U 是鼻粘膜给药的常用剂型，鼻粘膜表面pH值为7.39［6］，为防止鼻粘膜水肿并促进药物吸收，药液pH应在5.5～7.5之间，并调节成等渗或略高渗溶液。常用的有辛夏滴鼻剂［7］、复方苍耳子滴鼻剂［8］等。全身性治疗的滴鼻剂有去氨加压素、二氢麦角胺、Butrorphanol、吲哚美辛［9］，此外，还有治疗心血管疾病的药物普萘洛尔，硝苯地平，硝酸甘油［10］等。目前，国内正在研究的有胰岛素［11］［12］，安痛定，安乃近和α-干扰素等滴鼻剂［13］。 / x0 i8 E5 p9 @1 v 8 @0 |+ O& y7 t- ?2 W3.2　喷雾剂和气雾剂　 # X9 ~+ D  Y. ]$ p药物被直接喷入鼻内，通过药物的直接吸收和肺部的间接吸收产生作用。制备时控制药粒在15～5μm范围，平均直径10μm比较适宜［14］。临床上使用的有宽胸气雾剂［15］、大佛水鼻喷雾剂［16］。将去氨加压素滴鼻剂和喷雾剂人鼻腔给药，比较吸收后的药动学和药效学数据，发现喷雾剂比滴鼻剂吸收快，生物利用度比滴鼻剂高2～3倍［13］。Lee等用羊鼻腔给药模型，在有二氢褐霉酸钠作促渗透剂情况下，比较胰岛素粉末喷雾剂、溶液喷雾剂和溶液滴鼻剂的吸收情况，结果表明：溶液喷雾剂比溶液滴鼻剂吸收好，粉末喷雾剂的吸收与溶液喷雾剂相似［7］。 0 |  A1 B3 ^' [/ c2 x% L* K& ^ / T# Z/ }% u( w2 N5 E1 n3.3　膜剂　 ! \* E2 n7 ?) b# a 是一种含药薄片，用时剪取适宜大小，贴在鼻鼻粘膜上，药膜逐渐溶解吸收而起作用。临床使用的有复方环丙氟哌酸鼻腔膜［18］，鼻腔抗敏膜［19］。 $ Q3 u- |4 w$ [% ], R 2 V: }- |7 D" ]0 t. L3.4　微球制剂　微球是近年来发展起来的新剂型，药物被包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面，从而延缓药物释放，微球材料选择具有生物粘附性的物质如白蛋白，淀粉和二乙氨乙基葡聚糖等，也有利于延长微球与鼻粘膜接触时间，从而达到缓慢释药，缓慢吸收的目的。微球制剂的粒子大小与吸收有密切关系，鼻腔给药的微球粒径一般应控制在40～60μm范围内。据报道：胰岛素淀粉微球制剂与右旋糖酐微球比较，淀粉微球降低血糖作用更理想。对盐酸普萘洛尔――人血清蛋白磁性微球的研究也有报道［13］。   q3 g, g, C9 n0 M& d2 O8 z 3.5　凝胶制剂　 4 j2 s! k& M* {: ~: x2 s: }用聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等制成亲水凝胶，加入药物，可延长接触时间提高生物利用度。如Chu制成的盐酸普萘洛尔聚丙烯酸缓释凝胶［20］；森本研制的胰岛素聚丙烯酸凝胶剂和降钙素的聚丙烯酸凝胶剂［13］。 " l5 U9 h; W$ P9 ?6 x$ ^9 _ - z. m6 K! a% `% Y1 x3.6　脂质体　 " R% m, j1 O4 b2 d  J4 I 属于靶向给药系统的一种新剂型，它具有生物膜的特性和功能，进入体药物主要在肝、脾、肺等组织器官中蓄积，从而提高药物的治疗指数，减少治疗剂量，降低毒性。Vyas等用薄膜蒸发法制成的硝苯地平多室脂质体鼻腔给药，可延长释药时间，提高生物利用度［21］。将阿司匹林的前体药物赖氨匹林制成重建型脂质体，供鼻腔给药，使药物不受肝首过效应的影响，提高生物利用度［22］。 & v1 h( ^# _5 a5 R0 v/ P# J" p $ S+ A1 S% |9 _" t: k/ B) K4　开发前景 3 N' L0 V- Y% _. n5 @1 e. P对鼻粘膜给药制剂的研究很活跃，尤其是蛋白质和多肽类药物。主要针对的是注射用药，已开发成商品和应用于临床的已有十几种剂型如鲑鱼降钙素鼻喷雾剂、高浓度去氨加压素鼻腔喷雾剂和胰岛素鼻用制剂等［13］［14］，还有正在开发中的破伤风疫苗和白喉类毒素疫苗凝胶剂以及β-受体阻断剂普萘洛尔。据报道［1］：口服吸收良好的某些药物如水杨酸和布可龙等，鼻粘膜给药的吸收效果与注射给药相近。口吸易遭破坏的、难以吸收的药物如纳洛酮，丁丙诺非，氯非胺甲苯磺酸酯，酒石酸麦角胺等改用鼻粘膜给药都不同程度地提高了动物实验的生物利用度。人白细胞干扰素鼻内给药对人体内抗病毒活性具有重要意义，实验表明干扰素鼻内给药是防治呼吸道感染的经济而有效的给药途径［1］，这为干扰素新制剂的开发指明了一条新路。 ) c# j/ m: o% B 总之，鼻粘膜给药不仅可用于治疗鼻科疾病，而且还可用于全身性疾病的治疗。目前，我国在这方面的研究还不多，相信在不久的将来，鼻粘膜给药会成为治疗全身性疾病的较理想的给药途径，并被人们普遍接受。 参考文献 1　黄胜炎.全身性用药的鼻内投药途径.新药与临床. 1986，5(4)：223～226 4 S0 t1 H( r! x) Z; U2　冉鄂山.鼻用制剂对鼻粘膜的影响. 贵州医药. 1992，16(6)：375 3　Schipper NGM,Hemmens WAJJ，Romeyn SG, et al . Nasal absorption of17-beta-estradiol and progesterone from adimethy-cyclodextrin inclusion formulation in rats. Int J pharm, 1990, 64(1):61 1 P. V% B8 Y/ [' T4　Shao Z,Knishnamoonthy R，Mitra AK, et al. Cyclodextrins as nasal absorption promoters of insulin-mechanistic evaluations. 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