蛇床子素的药理作用

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蛇床子素又名甲氧基欧芹酚(osthol,Ost),是从伞形科植物蛇床成熟果实蛇床子(Fr uctusCnidii)中提取的香豆素,其化学名称为7-甲氧基-8-异戊烯基香豆素,分 子量为244.29。近年来,有关蛇床子素活性单体的研究有了很大进展,探索了其多方面的药 理活性,本文对其药理活性、作用机制等作一综述。1对心血管系统的影响1.1抑制心脏作用蛇 床子素能明显抑制豚鼠离体左房肌收缩力和BaCl2诱发的自律性,抑制右房肌自发收缩力和频 率,并能延长功能性不应期,这些作用并呈一定的浓度依赖关系<1>。蛇床子素对豚鼠离体心房 能产生浓度依赖性负性肌力作用,抑制高K+、异丙肾上腺素(Iso)恢复的左房收缩;非竞争 性拮抗Iso、CaCl2正性肌力作用;抑制正阶梯,大剂量使之翻转,对静息后增强作用弱< 2>。蛇床子素对离体豚鼠右心房呈负性频率作用,抑制离体豚鼠心乳头肌Ba+2诱发的自发电 活动,降低高K+除极化慢反应动作电位的幅度(APA)及动作电位最大上升速率(Vmax) ,缩短50%动作电位时程(APD50),延长90%动作电位时程(APD90);对离体家 兔窦房结优势起搏细胞窦搏周期、APA及Vmax亦呈抑制作用<3>。1.2扩张血管作用蛇 床子素能使去甲肾上腺素、CaCl2和高K+除极化所致的家兔主动脉条收缩量一效曲线右移, 最大反应降低,表明蛇床子素有松弛血管平滑肌作用,并与Ca2+呈非竞争性拮抗作用,与阻滞 α受体或激动β受体无关<4>。1.3抗心律失常作用蛇床子素对氯仿诱发的小鼠室颤、CaC l2诱发的大鼠室颤均有明显的预防作用,对乌头碱诱发的大鼠心律失常有明显的治疗效果,且能 明显提高兔心室电致颤阈,还能明显延长肾上腺素(AD)诱发家兔心律失常的发生时间和缩短心 律失常的持续时间<5,6>。1.4降压作用给麻醉开胸犬iv7.5～15mg/kg蛇床子 素后,动脉收缩期血压、舒张期血压、平均血压、左心室收缩压、室内压最大上升速率、心输出量 、总外周阻力均下降。表明蛇床子素具有一定的降压作用<7>。1.5作用机制药理实验研究表 明蛇床子素抑制心脏、扩张血管、抗心律失常、降低血压的作用与其钙拮抗作用和阻滞Na+内流 有关。它可选择性作用于细胞膜电压依赖性Ca2+通道,抑制细胞外Ca2+的内流;此外,由 于其化学结构中含有较强的脂溶性基团,可能会直接进入心血管细胞内,从而抑制细胞内钙贮库中 Ca2+的释放而发挥钙拮抗作用<2～5>。2对神经系统的作用2.1镇静作用蛇床子素显著 增强阈下催眠剂量戊巴比妥钠对小鼠的催眠作用,且此作用与剂量相关。鉴于只影响肝药酶而减少 戊巴比妥钠代谢的药物对此模型是无效的,这提示蛇床子素可通过抑制中枢神经系统而发挥作用。 蛇床子素对醋酸引起的小鼠扭体反应呈剂量相关性的明显抑制作用,但对热板法致痛小鼠痛阈却无 明显的影响,这可能是蛇床子素的镇静而非镇痛作用所致。虽然蛇床子素不影响正常小鼠的自主活 动,但呈剂量相关性地对抗小剂量安钠咖所致小鼠自主活动次数的增加,这提示蛇床子素可能通过 抑制大脑皮层而发挥镇静作用<8>。2.2促进学习记忆作用蛇床子素有促进小鼠学习记忆的作 用,可显著改善小鼠记忆获得、巩固及方向辨别障碍,但对记忆再现障碍无明显改善。蛇床子素还 能显著延长小鼠耐缺氧时间,抑制大鼠肝、脑中脂质过氧化物的生成,降低小鼠全血、脑胆碱酯酶 的活性,通过对其机制的分析,认为可能与影响脑内胆碱酯酶活性及延缓细胞老化等因素有关<9 >。蛇床子素对AlCl3致急性衰老模型小鼠记忆障碍有保护作用,其作用机制可能是通过增强 谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)和超氧物歧化酶(SOD)活性来清除氧自由基对中枢神经 系统神经细胞的损伤<10>。此外,蛇床子素还能促进实验性肾阳虚大鼠的学习记忆功能,同时 纠正精氨素升压素和生长抑素的代谢异常<11>。2.3局部麻醉作用采用多种局部麻醉方法, 如豚鼠皮丘法、兔眼角膜法、脊蟾蜍足蹼法、蟾蜍椎管麻醉法及离体蟾蜍坐骨神经动作电位测定法 证明,2%的蛇床子素溶液有浸润及传导麻醉作用,但无表面麻醉作用。其中豚鼠浸润麻醉作用能 被盐酸肾上腺素所增强;给蟾蜍椎管注射后,引起蟾蜍脊髓麻醉,出现先兴奋后抑制现象,可恢复 <12>。3对内分泌系统的影响蛇床子素可显著提高肾阳虚大鼠血清促甲状腺激素和3种甲状腺 激素(T2,反T3和T4)的浓度,表明其可提高肾阳虚大鼠腺垂体—甲状腺轴功能<13>。 蛇床子素可拮抗醋酸氢化可的松对肾上腺皮质功能的反馈抑制作用,提高血浆皮质酮(B)、促肾 上腺皮质激素(ACTH)的浓度,具有保护和增强腺垂体—肾上腺皮质轴功能的作用<14>。 此外,蛇床子素既能拮抗丙基硫氧嘧啶(PTU)的甲状腺抑制作用,有效地阻止T3,rT3和 T4浓度下降(P<0.01或P<0.05),明显降低小鼠死亡率,促进体重增加,预防“肾 阳虚”证的出现,又能促进PTU所致甲减“肾阳虚”小鼠体内甲状腺激素水平的提高,具有补肾 壮阳作用<15>。4对免疫功能的影响蛇床子素能增强小鼠网状内皮细胞的吞噬功能,显著增加 碳粒廓清指数及吞噬指数,显著增加脾指数。表明蛇床子素可增强小鼠非特异性免疫功能<16> 。采用氢化可的松造成小鼠肾阳虚模型,发现蛇床子素可显著提高腹腔巨噬细胞吞噬百分率和吞噬 指数、血清溶血素50%溶血值、脾淋巴细胞3H-TdR掺入数,表明蛇床子素可增强肾阳虚小 鼠的免疫功能<17>。5抗变态反应蛇床子素能较强地抑制小鼠被动皮肤过敏反应,对整体豚鼠 组织胺性喘息有保护作用,对慢反应物质引起的离体豚鼠回肠收缩及Schultz-Dzle反 应呈明显的拮抗和阻断作用,并能抑制大鼠腹腔肥大细胞脱颗粒<18>;还能明显抑制小鼠迟发 性超敏反应<16>。这些研究结果表明,蛇床子素具有抗变态反应的作用。6抗炎作用蛇床子素 可明显抑制急性和慢性炎症,能减轻二甲苯引起的耳壳肿胀及醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性 增高,明显抑制琼脂引起的小鼠肉芽肿,对角叉菜胶和切除双侧肾上腺诱发的大鼠足跖肿胀均有明 显的抑制作用,但不影响大鼠足爪炎症组织内前列腺素(PEG)含量。表明其抗炎机制并非通过 垂体—肾上腺皮质系统,与PEG的合成亦无关,可能是通过增强非特异性免疫功能和/或抗变态 反应来发挥抗炎作用<19>。7对平滑肌的作用100μmol/L的蛇床子素对缩宫素、KC l诱导大鼠离体子宫平滑肌收缩有显著抑制作用,对CaCl2累积量效曲线呈非竞争性拮抗效应 ;蛇床子素能显著抑制缩宫素诱导依赖细胞内Ca2+收缩反应,对依赖细胞外Ca2+的收缩无 明显影响。1μmol/L～50μmol/L的蛇床子素对家兔离体小肠平滑肌的自发收缩幅度 有明显抑制效应并呈剂量依从性关系,且不影响收缩频率;10μmol/L和50μmol/L 的蛇床子素还可使外源性Ach所诱导的小肠平滑肌强直性收缩效应明显减弱或消除;提示蛇床子 素在一定程度上能缓解由副交感神经过度兴奋所致胃肠平滑肌的痉挛作用,且主要通过影响十二指 肠纵行肌和环行肌之间的Cajal细胞产生的慢波(SW)基础上产生动作电位的数量来调整胃 肠功能紊乱状态。以上实验结果表明,蛇床子素有抑制平滑肌收缩的作用,其机理与拮抗Ca2+ 有关,且主要通过抑制平滑肌细胞膜上电压依赖性Ca2+通道和影响胞内Ca2+释放所致<2 0,21>。8对骨代谢的作用蛇床子素通过降低去卵巢大鼠的骨形成和骨吸收,并以抑制骨吸收 为主,增加骨量,能有效地防治去卵巢大鼠骨高转换型骨质疏松,防止骨质丢失,维持骨代谢的平 衡,但其效应比尼尔雌醇低<22>。离体实验表明,蛇床子素能刺激成骨细胞3H-胸腺嘧啶和 3H-脯氨酸掺入量,提示其具有刺激大鼠成骨细胞的增殖和骨胶合成作用;在成骨细胞碱性磷酸 酶活性最高时,蛇床子素显著增加成骨细胞碱性磷酸酶的活性;表明蛇床子素增加骨量的基础是促 进成骨细胞的成骨作用<23>。此外,蛇床子素能抑制成骨细胞自发地或在炎性细胞因子及LP S刺激下产生NO、IL-1和IL-6,同时可以抑制IL-6的mRNA表达,降低NO、I L-1和IL-6的水平,部分调节成骨细胞的功能,减少了对破骨细胞前体细胞生长分化的刺激 作用,减少了破骨细胞的数目和破骨性的骨吸收作用,从而减少了骨质的丢失<24>。9抗诱变 及抗癌作用采用Ames、体内试验小鼠骨髓细胞染色体畸变和骨髓多染红细胞微核试验显示:蛇 床子素在Ames试验中显示出较强的抑制黄曲霉菌素B1诱变性作用,且在测试菌株TA98中 显示出较高的抑制黄曲霉菌素B1诱发的移码突变。在整体动物抗染色体损伤试验中,蛇床子素对 环磷酰胺诱发的骨髓细胞染色体畸变和多染红细胞微核具有较高的抑制效应,且随着剂量的增加, 抑制作用增强。蛇床子素对骨髓细胞无明显的抑制作用,表明其抗环磷酰胺诱发的染色体损伤效应 并非由其抑制骨髓细胞所致<25>。采用BALB/C裸鼠的人肺腺癌和肺鳞癌模型,蛇床子素 (1.5μg/g·d)可抑制肺鳞癌和肺腺癌的瘤体生长,抑瘤率分别为69.5%、50%, 对血清中肺癌标志物DR-70水平也有显著降低作用。表明蛇床子素有一定的抗肿瘤作用,而且 可能还存在一定的选择性<26>。10结语近10余年来,随着现代药理实验研究方法和技术的 发展,蛇床子素的药理作用不断被发现和深入,引起了广泛的关注,但真正把蛇床子素作为一种药 物应用于临床的并不多见。因此,应对其进行深入的制剂开发和临床研究,并考虑对其进行化学合成和/或适当的化学结构改造,以便筛选出适合临床广泛应用的强效新药,这对充分利用蛇床子素,开拓中药在疾病治疗中的新优势有着重要的意义。蛇床子素药理作用的研究进展