新规颁布 专家热议中药审评与证候关系

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0 p4 m. N, M8 R: C　　2007年7月10日，新修订的《药品注册管理办法》(以下简称《办法》)正式颁布，并将于2007年10 月1日起施行。鉴于《办法》篇幅有限，不能针对中药的特点作详细的规定，国家食品药品监督管理局按照
“遵循中药规律、体现中药特点、促进中药发展、提高中药质量”的原则，正在着手起草《中药审评的补充规定》时纷纷表示，中药复方制剂的审评，包括复方的分类与临床疗效的验证，均与中医证候密不可分，在制订《规定》的过程中，应对这些因素加以充分、合理的考量。

　　观点1：

' c5 l- e6 z7 R( G5 n/ j+ Q9 {　　证与证候层次需理清
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　　中医的证“是机体在疾病发展过程中的某一阶段的病理概括”，是对疾病本质做出的病理诊断。证候则是“机体在疾病发展过程中的某一阶段出现的各种症状的概括”，即证候是相互关联的症状的组合。也就是说，证反映的是疾病的本质，而证候是证借以抽象的外在表现(即临时症状)，一个是本质，一个是现象，证候从属于证，两者表义完全不同。
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9 L2 j9 V& s- N( l7 F2 A　　辽宁省中医研究院的梁茂新教授介绍，目前学术界普遍将证与证候两个概念混为一谈，2002年颁布的《中药临床研究指导原则》把证候放在了统领原则的位置，出现了证在证候之下的本末倒置的情况。
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　　“从中医角度来讲，如果病不同、证相同，药物干预的措施是不同的，像慢性肾炎、再生障碍性贫血或平常的腰酸膝软都可能是肾虚证，但其治则完全不同。而如果将证候作为证的统领，则会出现开发一个新药可以包治不同疾病的肾虚证的推理”，梁茂新认为，《规定》一定要理清证与证候的层次关系，明确证相同、病不同，治则不同的理念，这将有利于药物治疗范围的界定。
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7 |$ b' r' c# ]3 j　　梁茂新还指出，现在学术界在证候规范方面还存在五个问题。一是证与所属症状难以吻合，不具有合理的对应关系。二是证属复合症状存在逻辑问题，多半由两个关联不大或毫无关联的症状拼凑而来。三是证属症状的分级，一概分为主要症状和次要症状二级，似有不妥。根据病、证及所辖症状的具体情况，应区别对待。四是对病证所属的一组症状，
未能将历时症状和共时症状加以区分。五是古、今脏腑诸证的虚实、寒热对应关系相差较大。古代脏腑诸证之间虚实关系的建立，是针对具体的临床表现而抽象出来的，是言之有物的临床实在，而当今脏腑诸证均无明确对应的虚、实和寒、热两证。
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8 T! R0 ]$ C1 s- l* c: v& H　　此外，梁茂新介绍，目前临床对于西医疾病的辨证，仍然依靠经验的决策，而非采用流行病学的方法。现在的一般做法是，把某病中西医相关症状、体征一并取来，按照证的属性分门别类组合，西医疾病辨证规范就完成了。梁茂新认为，这种做法导致了辨证规范赖以确立的症状、体征的来源并不可靠。

4 }* N2 V  A  k  c　　观点2：

　　复方分类应商榷

　　在《规定》的讨论稿中，中药复方被分为来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂三类。中国中医科学院副院长刘保延教授认为，主治为证候与主治为病证结合的中药复方制剂没有多少区别。
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　　证候的把握离不开病(包括西医的病和中医的病)，证候的诊断和评价应基于两方面。第一步，要考察复方的组成来源，适应人群及临床中的使用经历。第二步，组成新方后，要考察该方能解决适应证人群中的什么问题，确定靶症状并给予检验，新药要拿出最终目的的证据，说清楚主治的目标人群和主治功能，审评时需要考察复方组成的实践来源及主治点。

　　中国中医科学院基础理论研究所的彭锦教授认为，审批应将复方分为经典方和现代方。因为经典方来源于古代实践，与现代疾病联系较少。主治为证候和主治为病证结合的复方制剂剂，均与现代疾病有关，病证结合观察的就是实际治疗效果。所以无论是以病统证还是以证统病最终是一样的，只需说明该方的主治功能。
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1 E6 [2 ?9 j  F( M. g观点3：
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　　明确适应证候
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　　“中药的干预是针对证候的，所以中药审评应明确证候诊断的定义，即某药是针对疾病公认的证候分类中的某证；或是针对疾病公认的证候分类中的某几类证候，排除非适应证候；或是针对疾病某个非公认的证候，排除非适应证候；或是针对疾病的基本病理或基本证候。”南京中医药大学附属医院国家药品临床研究基地的熊宁宁教授指出。
( ?5 ~+ U6 W) j. D! c! w' H  \　　熊宁宁认为，适应证候的研究证据应考虑以下三个方面。一是自身的前后对照，即以某证候指标治疗前后的改善作为判断适应证候的依据，其实质仍然是经验性的评价。二是目标人群的临床效应。临床试验干预所针对的目标人群如果出现了预期的治疗效果，可以推断该目标人群采用该干预措施治疗是适合的。因此，可以据此制定药品说明书中的中医
适应证候。三是不同干预措施的证候疗效组间对照性研究，即比较不同干预措施对疾病某一特定证候的疗效差别。如果试验药物的证候疗效指标优于对照药物，即属确证性证据，可以作为试验药物中医适应证候的指标。
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: M/ Q  e6 d% Y( h& l2 |' I* ^　　熊宁宁同时指出，上述三方面若想实施还存在一些问题。例如，症状治疗前后的变化易受到各种因素的影响，科学论证强度很低。自身的前后对照与传统经验评价相比，虽然提供了自身前后对照的数据，但从科学研究的角度看，经验性评价的证据不充分，仍然具有不确定性。另外，在不同干预措施的证候疗效组间对照性研究中，对照药物的中医适应证候的证据是否经过确证十分重要。如果对照药物的中医适应证候没有经过确证性评价，等效或非劣效的研究结论仍然属于经验性评价。“
中药疗效的验证应允许经验性的评价，但要求不能过低，在必要的情况下必须要拿出确实的证据”，熊宁宁说。
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　　对于适应证候与非适应证候的确定，我国的现行法规没有规定。对此，熊宁宁提供了一些研究思路。他认为，一方面可通过研究药物对预期适应证候和非适应证候的效应评价，提供中药复方对预期适应证候疗效优于非适应证候的证据。另一方面，可以进行“疾病各中医证候疗效对照性评价的临床试验”，评价试验药物对疾病不同中医证候的疗效，为
8 e: y* V0 T3 `! {6 _" O% v0 I“适应证候”的制定提供依据。例如，中风病的证候分类有7个证型，某药对哪个或哪些证型疗效好，对哪个或哪些证型疗效差，可以对中风病的7个中医证候进行疗效对照评价，选择疗效最好的1个或数个证候作为该药的适应证候。

. F" q+ G* W, `　　观点4：
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$ X8 ~8 ]% u- U　　规范证的定性和定量
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　　证的内涵一致，但名称却不同是中药在疗效验证过程中，经常要面对的一个问题。刘保延认为，同一个人的症状是客观的，但临床上有可能会辨出不同的证。之所以出现这种情况，是因为中医证候的辨证一定是证-治-效紧密相关，不同的施治方法决定了中医不同流派的不同辨证思维，临床上存在以方测证的现象。因此，如果仅从症状群角度来规范证的命名是不现实的。对于证候定性诊断的命名原则和命名规范值得研究。

' L" s, e) `; G6 y4 i刘保延认为，证的命名规范应该包括依据原则和构成要素两个方面。对证的定性和定量进行规范，其目的不是限制最终的命名，而是要明确该命名是否代表了证候的本质涵义。

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