药物经体表透入吸收作用

mjb96 · 发表于 2007-2-2 17:33:02

（一）经皮肤透入吸收作用

1.关于经皮给药系统
  从现代医学来看，在皮肤的组织结构中有一个“经皮给药系统”，又称“经皮治疗系统”。它是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入人体循环产生药效的系统。药物经皮吸收主要有两种途径，一种是透过表皮角质层和活性表皮(指基层、棘层、粒层和透明层)进入真皮被丰富的毛细管吸收进入循环，即通过表皮途径，这是经皮吸收的主要途径。另一种途径是通过皮肤附属器吸收，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺的吸收。
  药物通过皮肤附属器吸收速度比透过表皮吸收的速度快，但吸收面积只占整个皮肤的0.1%～1.0%，所以不是经皮吸收的主要途径，在经皮吸收开始时，因附属器途径速度快，药物首先通过附属器吸收，其作用不能忽视。当药物透过角质层及活性表皮进和血液循环后，则附属器途径吸收几乎可被忽视。另外，实验证明，有些物质就是通过毛囊皮脂腺和汗腺管侧壁弥散到真皮中去的，它们的重要性不及角质层，仅有少数重金属及化学物质通过。
根据以上经皮给药系统装置，天津中医学院中医研究所王锐等曾用肉桂浸膏做了体外透皮吸收试验，选用大鼠离体皮肤，采用磁力搅拌单室扩散释药仪进行测定，以桂皮醛TLC荧光定性检查。不同时间桂皮醛的透过结果是：浸膏的乙酸乙酯萃取液之TLC荧光图谱有九个斑点，透皮后仅有四个，说明肉桂能经皮透入但不是所有成分都能透过皮肤，但主要成分桂皮醛可以透过皮肤，其透过是可随给药时间的延长而增长。据此可认为，外用制剂中加肉桂是很有道理的。
2.作用原理的探索
中药外治法经皮肤吸收具有很复杂而又多重性的原理，今人已根据经皮给药系统中的皮肤生理病理学条件以及影响皮肤吸收因素等方面内容作了一些探索。
  （1）以膏药法、敷涂法、熏洗法为例从经皮给药系统来看，由上述可知，角质层是皮肤吸收的最重要途径。角质层的物理性质相当稳定，它在皮肤表面形成一个完整的半通透膜，这个膜犹如类脂膜，是角质层具有屏障功能的主要物质，也是药物通过表皮吸收的主要阻力。当角质层用机溶剂处理后，极性的非电解质分子的渗透系数显著增大。药物透过角质层的过程一是穿过角质层细胞胶散；二是通过角质细胞间的间隙扩散。一般而言，细胞间隙的扩散面积只有细胞内扩散的1/150，扩散途径的长度亦大14倍，对于极性分子主要的扩散途径是穿过角质层细胞，但富有类脂的细胞间途径在一些药物的渗透中亦起显著的作用，特别是对于一些脂溶性大的药物。也就是说，皮肤角质层可以允许脂溶性大的药物以不解离形式通过。中医硬膏药是以油酸铅或猪脂为药物载体，属脂溶性物质，其透药性能大于天然橡胶等碳氢化物，特别是其中樟脑、薄荷脑、冬绿油及芳香药料的脂溶成分，能先透过角质层而以挥良性刺激和药物作用。又认为膏药中所含有的铅皂是一种表面活性剂，可促进被动扩散的吸收动作，增加表皮类脂膜对药物的透过率。此外，膏药由于烘热外贴，加之外贴时间较长，可以起软化皮脂腺的作用，其中药物即可进入毛囊孔，就可能通过毛囊壁与汗腺之间的空隙或皮脂腺到达角质层以下的部分，再透过毛囊上皮细胞进入具有血管的真皮或皮下组织，很快被毛细管吸收，进入循环发挥药效，至于汗腺是否为膏药的吸收径路，迄今尚无定论。
从皮肤生理学方面的水化作用来看：所谓皮肤水化作用，就是角质层中的角质层中的角蛋白与水有一定的结合能力，角质层吸收水分后使皮肤水化，引起角质层细胞膨胀而使其紧密的结构变得疏松，皮肤渗透性变大。一般皮肤的水化作用可使角质层含水量增至50%以上，渗透性亦可增加5～10倍。膏药外贴，吴师机比喻“形附丽而不离”，“气闭藏而不泄”，就是说膏药贴后（又需几天一换），局部形成一种汗水难以蒸发扩散的密封状态，这一状态使角质层产生皮肤水化的过程，使药物易于透入吸收。
传统用的敷涂法，主要用动物脂肪及植物油作敷涂药的基质，皮肤一般吸收较好，它们是经过毛囊皮脂腺透入，多属亲水性油脂，比疏水性油脂易于透入，能使汗在皮肤内积蓄及防止水分的蒸发，因而皮肤完全水化。熏洗法可湿润皮肤，增强角质层的水化。实验证明，这类药物外治法中药物的透皮速率可因而增加4～5倍。同时还能使皮肤32℃增至37℃，而起加快透皮速率的作用。
  （2）以热熨、洗浴、药摩、兜肚法为例从皮肤的生理病理学条件来看：药物经皮肤渗透过程是一个需要能量的过程，因此温度能影响药物的透皮速率。温度还会影响皮肤中的血流，当环境温度升高时真皮层中的血管扩张，皮肤的血液流动加快有利于吸收。温度升高还可以引起汗腺功能加强而出汗，可使角质层水化，增加渗透性，已透入组织内的物质弥散速度也加快，物质被不断地移于血循环中。如热敷法、药熨法和药摩法、洗浴法、兜肚法、煎抹擦等，均可提高皮肤温度，降低皮脂粘度。熏洗法除增加温度外，还可湿润皮肤，增强角质层的水合作用，以促进药物吸收。其中药摩即是药物敷贴后加以摩擦，其作用更进一层，如药熨法常在药熨同时加摩擦，洗浴同时加煎抹擦等手法。现代实验显示：一指禅推法、滚法、擦法及揉法均能增加局部皮皮下深层1.0厘米处的温度，但程度有所不同；以同样的时间、手法频率计算结果大致是擦法升温最高，其次推法、再次？法、最后揉法。因此，前人用药物外治再配合手法，以通过增加温度提高药物经皮吸收作用是具有科学性的。另外，兜肚法常用于治胃病、腹痛、泄痢以及防衰保健，将其较长时间扎于腹部，除药物的作用外，现在通过类似兜肚法神功元气袋的实验研究可以看出，元气袋中有50余种中药，除其中芳香挥发性药物本身透皮作用较强外，元气袋使局部的温度升高，促进血液循环，增强诸多药物透入发挥药效亦是不可忽视的机理。
（3）以发泡法为例从皮肤病理条件来看：皮肤的屏障作用在皮肤损伤时发生破坏，可以使皮肤的渗透性明显增强。损伤包括皮肤病变后的损伤，如各种外科。皮肤病后（如下肢溃疡、牛皮癣、湿疹等）及使用药物，如粘剂剥去或直接磨损。如果皮肤被烧烫伤，则表皮吸收可增加130%.传统的用斑蝥、白芥子。毛莨等发泡疗法就是属于一种“微面积的化学性烧伤刺激”，能发挥很大的药效，与这一机理有密切关系。
（4）以选择外治药物为例  从影响皮肤吸收因素来看：药物本身是影响皮肤吸收的重要因素。芳香性药物在中药外治法中几乎随方皆有，以芳香走窜能“率饮群药开结行滞，直达病所”，如冰片、麝香、沉香、檀香、肉桂、丁香、菖蒲、川椒、乳香、没药等多含挥发性醛、酮、酚、醇物质。现代用离体皮做实验表明，这些药用于局部，可使皮质类固醇透皮能力提高8～10倍。
皮肤能吸收多种重金属及其盐类，如汞、铅、锌、铜、镍、锡、铋、锑及砷等，这些物质透入皮肤的数量和其能否形成溶性物质有关，如汞的脂溶性盐类在浓度不超过0.5%时，可以从角质层透入。白降汞透入皮肤，主要是由于它被汗液酸化，释放出汞离子而被吸收，它本身并不溶于脂及水溶液中。有些重金属可和表皮脂质膜内的脂肪酸结合，由非脂溶性物质变成脂溶性物质而被吸收。外治法中的硬膏药必用铅丹收膏。吴师机提出外治法用方多用奇方、验方，在诸多奇方、验方中擅用朱砂（含汞剂）、雄黄（含砷）等药制成软膏的机理可能与此有关。另外，吴师机指出外治法有“见病则治”的局部作用，有人以H3消炎痛为标记物作贴膏剂，透皮吸收的研究表明，与口服混悬剂相比，全身性血浓度上升慢，浓度低，维持时间长；而在局部组织内的浓度，则远高于口服组，给药8小时测定，关节液内浓度高19倍，韧带内高12倍，骨内高7.9倍，皮肤高10倍，故贴膏外治有良好的局部疗效。吴氏“见患治患，捷于内服”之说确信而可证。
近年来皮肤给药新剂型与高效渗透剂不断问世，又给传统的外治法增加了活力。如常州仿照国外“透皮治疗系统”研制的复方洋金花止咳平喘膏，具有防护膜、活性物质、现代控制释放的微孔膜和含药粘附层等四层结构，其药物释放可持续72小时。这种属控释给药体系，药物能均匀进入体内，因而作用时间长，血药浓度稳定且不受胃肠因素及“肝首过效应”等影响。再如上海用芳香行气活血止痛中药的流浸膏与橡胶（氧化锌）、树脂、油脂及填充剂等混合，涂布在裱背材料上制成的中药橡皮膏，如关节止痛、麝香痛经膏等，是一种新型的中药橡胶型硬膏剂，又称中药橡皮膏，其血药浓度亦较稳定，便于大量生产，较之完全手工操作的非长效，确有暂时效果，故能在短短的二十几年间，大大超过了传统的铅膏药。
但是，橡皮膏由于不透湿性，易引起汗腺及滤泡的感染，出现湿疹；橡胶和松香，对于皮肤又是较强的过敏原等等缺点，使传统的铅膏药所具有的优点又被今人采用在诸多病症中，尤其是对癌肿疼痛。
以上简述，已能证实中医外治法经皮给药是有很多内涵的，但药物经皮系统是个复杂的过程，我们还要进行一些现代基本生理学因素的观察，如皮肤的水合、皮肤的温度对药物透过的影响，更要把注意力放在皮肤各层结构与药物的相互作用、皮肤内酶的代谢机制，促进剂对皮肤微结构的影响等方面。既要有传统的经验，又要借鉴现代化的方法才能使传统的外治法得到更大的疗效和发展，这需要做大量的工作。
（二）经五官九窍吸收作用
  经五官九窍吸收主要是指鼻、口、眼、肛管直肠及阴道等粘膜吸收，其无皮肤角质层屏障，是药物能直接吸收的部位，但又各具特点：
1.经鼻腔粘膜吸收
经鼻腔给药，如搐鼻法、鼻嗅法、塞鼻法、香囊佩带法等，用以治疗全身性疾病，如头痛、哮喘、黄疸性肝炎、高热、心绞痛、脑血管意外等报道不少。从现代医学来看，鼻腔粘膜不同于皮肤，仅有一层假复层柱纤毛上皮组织，而且有效体表面积相当大（150平方米），同时由于纤毛的不断运动，有利于药物的渗透和进入血液循环。其与神经系统密切相关。从神经系统来看，三叉神经第一、二分支支配鼻腔，而且鼻子的神经纤维很短，几乎直接以神经纤维形式经很薄的一层筛板分布于鼻部粘膜，因此施治于鼻，可很快传入大脑，引起中枢神经调节作用。取嚏疗法即是人为刺激鼻内神经，很快引起神经反射打喷嚏进而起到治疗作用，故临证用于急救及脑部疾患有速效。从血液循环方面来讲，鼻腔粘膜下血管异常丰富，其动、静脉，毛细血管互相交织构面网状，并且有静脉窦与脑血管吻合，从单位面积而言，这是全身血管分布最密的部位。因此，经鼻腔给药可以像静脉注射那样迅速地从粘膜透入血管进入脑及全身循环而发挥作用。所以，经鼻孔反复吸入温热的蒸汽，可改善气道功能，使感染病毒的鼻粘膜上皮细胞死亡，释放蛋白水解酶杀死病毒，抑制细菌的集落形成，从而达到治疗感冒的目的。武汉市中医药研究所报道，用水蛭等活血化瘀药制成滴鼻剂，用于模型脑血栓形成之大白鼠，实验结果初步揭示滴鼻剂有明显的抑制脑血栓形成作用，与相同处方组成的口服给药对照组相比也表现显著性差异（P<0.05），且具的一定优势，表现：①药物取效时间快，几乎可与静脉给药相当，而明显比口服给药的取效时间短；②给药量少，如按相同公斤体重计算，鼻腔给药剂量仅为口服给药剂量的1/5；③给药方便，可连续多次给药，无消化道及肝脏首过效应，且不受动物或病人的神志状态限制。另外，若结合肺部分析，人体肺泡的总数约为3～4亿个，总表面积可达100平方米左右。而肺泡细胞间隙中存在致密的毛细管，肺泡壁和毛细血管两层膜间隔仅0.5微米，应用气雾剂的吸入，可使药物直达肺泡囊，不但能起局部作用，也很容易进入血液循环。此外，肺泡的毛细血管总面积约达90平方米，通过肺的血液循环很大，这些都是导致药物可被肺部迅速吸收而发挥全身治疗作用的重要因素。如西苑医院用中药宽胸气雾剂，对367例次心绞痛发作的患者进行治疗，在5分钟以内止痛的达77.4%，效果与硝酸甘油相似。洋金花香烟吸入治疗哮喘，也能在数分钟内奏效。如果采用现代超声雾化吸入方法，以超声的空化作用，使液体在气相中分散成微滴，其所产生的3微米的雾吸入疗法。由于增加了与肺组织的直接接触，所以对肺部疾病患的治疗效果将更佳。现在已有以多种挥发性抑癌或辅助抑癌的中药升华成药气经鼻吸入治疗肺癌而取得了较好疗效.
2.经口、眼吸收
口腔粘膜血管发达，药物可在粘膜表面溶解扩散，经毛细血管吸收进入血液，因而口腔粘膜对某些药物吸收较快，有时仅次于静脉注射及吸入气雾剂。如中药万年青舌下膜，用于治疗心律不齐，有近似肌肉注射的速效作用。中药麝香酮舌下含片，心绞痛宁舌下含片等通常均可在几分钟内缓解心绞痛。
口腔给药可在舌下和面颊两外吸收，而以舌下为主，所用剂型主要有膜剂和舌下含片两种。与口服给药不同，口腔给药时，药物不按触胃肠道液，可避免被破坏及对胃肠道的刺激作用，而且吸收后不经门静脉到达肝脏而被代谢。
眼结合膜中的很多血管和淋巴管，当受到药物刺激后，血管会扩张而加速药物的吸收，这可能是治眼疾以外的机制，对于具体病症，如点硼砂水治急性腰扭伤疼痛的报道，这种单验方的具体机理尚不清楚，由于眼结合膜灵敏度高，药物要求尤严，中医有“目系上升于脑”、“五轮八廓内属五脏六腑”的理论，所以用相应的药物点眼，可治眼科以外的某些疾病。一般认为，用药物点（滴）眼，药物进入眼结合膜囊后，可通过结合膜到达更深的部位。因为结合膜中有很多血管和淋巴管，当受到外来物体或化学刺激时，通常血管就会扩张而加快药物的吸收，亦有人认为，点入眼内的药物，可经由鼻泪管而被吸收，分布到全身。《理瀹骈文》等中医古籍中都有用药物点眼的方法来治疗眼科以外的某些部位或全身性疾病的记载。其在急重症中的应用，如以雄黄、冰片。朱砂等极细末点内眼角，主治时疫、瘟毒、痧症；用生姜汁、茵陈汁点眼治湿热发黄；用甘草、梅片化水滴眼治伤寒无汗等。由于眼结合膜灵敏度高，用药要求极细（500目筛），一般不易掌握，现有点硼砂水治急性腰扭伤疼痛的报道，其余报道者极鲜见。
肠道给药，如直肠点滴、保留灌注、直肠内气雾、直肠内喷药粉、中药直肠栓剂等，主要依赖药物溶于直肠分泌液中，然后透过粘膜而被吸收。药物在直肠内的吸收主要有两条途径：一条是通过直肠上静脉，经门静脉进入肝脏，再由肝脏进入大循环；另一条是通过直肠静脉和直肠下静脉进入下腔静脉，绕过肝脏而直接进入大循环。在直肠中部及下部区域给药时，药物可不受或很少受到首过作用的影响而到达全身发挥作用。此外，直肠粘膜具有环状特殊结构，其表面积大，能使药物充分吸收。淋巴系统对直肠药物的吸收，几乎与血液处于相同地位。文献报道，直肠对某些药物的吸收，不但快于口服，而且与肌注相当，甚至接近于静脉给药。据临床观察，麻黄汤煎剂直肠滴注治疗支气管哮喘，用药15分钟即可见汗出喘平；解表退热液灌肠治疗外感高热，30～60分钟内亦多见汗出热降。以清瘟败毒饮直肠点滴与口服对致热家兔的解热作用进行观常，发现直肠给药较口服给药显效快（P<0.05），给药后1～2小时家兔体温就可恢复正常，而口服4小时后还未降至正常值。
肠道给药近年来作为重要的中医综合急救措施，在治疗高热、乙脑、中风、急性肾衰、肝昏迷、胰腺炎等危重病症中发挥了重要作用。另外，直肠和盆腔子宫、阴道静脉互相吻合，药物经直肠吸收可以很快在盆腔弥散，在一定时间内维持局部药物的有效浓度，避免了破坚逐瘀之品对胃肠刺激引起恶心。呕吐、厌食等不良反应。因此，肠道给药在宫外孕、子宫肌瘤等妇科急重病症中亦打开了禁区。总之，肠道给药可治疗传染、内、外、妇、儿、五官、皮肤各科多种疾病。
以上研究，基本充实了中药外治“切于皮肤，御于内理，摄于吸气，融于渗液”的理论，表明施用外治药物能迅速经皮肤、粘膜等处的渗透扩散，吸收入血的可靠性，亦为今后进一步研究中药外治之机理奠定基础

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