难溶性药物的口服制剂研究进展

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水难溶性药物因其水溶性差而导致生物利用度不佳，生物利
用度低是药理活性物质不能成为治疗药物的主要原因。据
报道ll 大约40％以上的新活性物质由于水溶性差，制剂处方
和工艺复杂，VI服生物利用度存在较多问题。
VI服药物在胃肠道的吸收是影响药物体内外相关性的
重要因素。在吸收过程中，药物的溶出速率通常为其吸收的
限速阶段。因此，提高难溶性药物的溶解度和溶出速率常成
为改善其VI服给药生物利用度的首要步骤，传统的药剂学增
+ J4 ]0 l8 L) z- i0 t溶手段多着眼于此。如选择合适的晶型，超细粉碎，成盐，添
4 E2 _( b/ o$ g2 }$ M0 t! D4 A3 h加增溶剂，助溶剂等。除此之外，通过改变难溶性药物的分
子结构，选用合适的载体和制剂技术改善其理化性质，提高
9 o0 R" O+ y# S% A. O其与胃肠道黏膜的亲和性和透过性等，也是促进其口服吸收
的有效途径_2 J。
现就难溶性药物口服制剂及制剂技术的研究进展，结合
近几年国内外文献报道做一综述。
7 {: u. }5 B8 p. U' a  s. K2 f) u1 微粉化技术结合环糊精包合技术和固体分散技术
: e  t& L5 V) g4 ~- X! ]% I1．1 环糊精包合物
环糊精(cyclodextfin，CD)对难溶性药物的增溶作用与所
, K6 A( F; E8 F9 [" q& L用的CD及被增溶药物分子的结构和性质有关。药物的水溶
解性越低，CD包合作用使其水溶解度增加的程度越大。难
) V1 C* m1 T# B  n溶性药物与 —CD形成包合物后，药物分子被包合于 —CD分
% w2 P* G; s3 z" d$ d子空腔中，具有很高的分散度，同时由于 一CD的亲水性，使
包合物具有良好的可润湿性，因此药物得到了增溶，其体外
溶出特性和人体生物利用度从而得到改善。
将环糊精用于脂质体是由Mccormack和Gregridis首先提
出的[ ，主要目的是把环糊精提高药物溶解度的作用与脂质
体的靶向作用结合起来，使其形成单一体系。若将水溶性的
5 y& T' r$ ]  s; z环糊精包于脂质体形成复合物，就可提高药物进人脂质体的
5 T$ p7 _! x  b3 {比率，从而扩大脂质体包合水不溶性药物的范围。
低温喷雾冷冻成流体(spray freezing into hquia，SFL)是一
种新颖的微粒制剂技术，就是将药物以分子的形式嵌入到辅
料的骨架中。在SFL过程中，将含有药物与骨架材料的混合
. G3 \7 R* P) Q- {- |液喷到低温液体(如液氮)的表面，超速冷冻使液滴形成有较
大表面积的多孔微粒，而药物则稳定地存在于辅料的骨架
中。SFL微粒具有粒径小，表面积大等特点，这使得微粒能更
好地润湿和较快地溶出。Hu等l4 J采用SFL技术以氢化 一CD
为骨架形成danazol环糊精包合微粒。研究发现，达那唑
6 f5 t% V! b, Y9 ~( x( R(~ aza)从SFL制备的微粒的溶出速率(0．381 min )明显好
于从缓慢冻干微粒(0．170 min )和共研磨物(0．036 min )
的溶出速率。Hu等[ 还以PVP-15K为骨架材料制备了dana一
的SFL微粒，其在2 min溶出药物的95％，而仅仅微粉化
了的danazol在2 min的溶出只有30％。
- p- Z1 y+ e; p) f9 b1．2 固体分散体
传统的制备固体分散体的方法如熔融法、溶剂法都存在
" U/ T& T1 P; H: y一定的缺陷。熔融法需要较高的温度，常超过100℃，会使
对热不稳定的药物降解；溶剂法则会有有机溶剂残留，且耗
时、耗费。熔融挤压法采用较低的温度将药物与辅料熔融，
冷却、挤压得到条状物，然后根据需要粉碎成不同粒径的粉
0 G$ ?' u0 X! t. v. X. n画药学杂志2005年8月第40卷第l5期
末。制备过程中不使用有机溶剂，克服了传统方法的缺陷。
Htilsmann等 用熔融挤压法制备了17口一estradiol hemihydrates
(17p—E2)的固体分散体。与机械混合物相比，10％17p—E2．
50％PVP，40％Gelucire 44／14以熔融挤压法制得的固体分散
体的药物溶出速率提高了30倍。将此固体分散体制成片剂
) ^  q" |2 f: D0 x后，仍然保持了很高的溶出速率，药物在60 min的溶出达到
+ o) Y6 q& a7 o5 P75％ 。
固体分散技术是药剂学中提高难溶性药物VI服生物利
7 \+ V( E6 Q, ~" v8 G用度的有效方法，近年来有了很大发展，但还存在很多问题。
6 w3 D* F  k% P- g- L/ x. s固体分散体的载体用量比例往往很大，如果主药成分的剂量
大，将难于制成一个易于吞咽的片剂或胶囊。而且，所使用
的载体通常价格都较高，生产成本要提高很多。采用冷冻干
- R. u: C# n1 d, X4 U燥法和喷雾干燥工艺制备共沉淀物，对设备和工艺的要求很
: A& q" ~) G$ q高。传统的溶剂法又难于处理黏性过大的共沉淀物。国外
3 c6 F! L: s" S8 t8 g1 l最近进行了熔融法直接填充胶囊的探索，从工业生产上看是
! z7 ^; O" W- ]  b) X可行的，但还存在很多问题，如胶囊壳中的水分会影响固体
* R. T4 W7 L6 p# c& _1 d分散体的稳定性等。另外，由于难溶性药物不一定在胃肠道
中渗透性强，所以在提高溶解性能时应充分考虑到这一点，
5 c; Q. b3 L# N8 O, t避免因在胃肠道内形成过饱和溶液后未被及时吸收而产生
9 @, h# O" Z6 O! r3 q( M7 ~0 \重结晶，最后造成生物利用度不理想。
3 s6 Q* y  _' q9 I5 f& O1．3 共研磨技术
近年来发展起来的一种新技术——共研磨法实际是将
6 N1 F! }) ?* }5 u7 S5 W微粉化技术与环糊精包合技术或固体分散技术相结合，操作
, K+ c) H+ c" `7 {& u' {简便，更适用于大生产。它通过降低药物的结晶度、增加表
! D5 ]) Y, o  p, ~面积、改善可湿性等作用促进药物的溶出，是增加难溶性药
/ w/ z0 u/ p7 D9 R4 G物溶出速率的非常有效的途径l6 J。
Sugimoto等[ ]选用PEG60【x】和低粒度HPMC与硝苯地平
共同研磨，发现药物在共研磨混合物中以50～200 l／n的细小
! K8 w; B+ Z1 |* k& f  s微粒存在，辅料中羟甲基的数目可能与增溶效果直接相关，
2 p6 P1 h9 \, F共研磨混合物有效地提高了硝苯地平的生物利用度，犬口服
$ ]$ t/ o# d5 B6 M给药后血浆浓度与硝苯地平的PEG400溶液剂相似。Wong—
mekiat等_8_为改善普仑司特(pranlukast)水合物的粉体特性，
: g* Q3 d7 @2 o3 u! K  a" h在碾磨过程中加入了环糊精，并考察了 —CD水合物及非水
; M$ a" Y; d& t( ?1 c  @合物对微粉粒径及产量的影响，结果发现与 —CD水合物共
碾磨可使96％药物的粒径小于0．8／an；而与 —CD非水合物
共碾磨，仅有4％的药物粒径小于0．8／an。
3 A/ r( S+ L8 y( z% W, H2 乳剂和微乳
: M4 ~! y/ [  B4 T7 {. r2．1 乳剂
液体制剂可以提高难溶性药物的吸收，尤其是乳剂，但
9 P; h: z6 {$ ?5 t3 e4 I3 Z乳剂的物理性质不稳定，避免这一不利条件使其更具有活性
的方法之一就是制成干乳剂，这是对原始乳剂的一个改进。
* ]' c% @4 w% f* ?* {7 aDoUo等[9 以麦芽糊精为载体，酪蛋白钠为乳化剂制备了5·苯
% w2 N0 Z% ^+ s; I3 N: r基一1，2-二硫噻吩．3一硫酮(5一PDTr)的O／W乳剂，通过喷雾干
燥，得到物理性质稳定的干乳剂形式。研究发现，5一PDTr和
; w: f3 V/ M9 k) c: A油相结合，既不影响微粉的表面形态，也不影响其重建、粒径
+ \7 w! P) }$ }8 W% A) m7 q和药物的释放特性，以干乳剂形式VI服给药，使5·PDTr的生
0 C( s1 q7 l6 z4 q0 Q2 |物利用度提高了3倍。然而，喷雾干燥粉末具有一定的黏附
0 Y3 @$ [: O' m性，并且有较大的体积，给VI服给药带来了困难，为了解决这
9 ^+ u, M. e) g- Z一问题，可进一步将干燥粉末直接压制成片或包封于胶囊。
4 o7 B3 d3 j* l# x: e+ C5 ]Hansen等 。将LJLJ 28—179的()／w乳剂喷雾干燥后，直接 制
成片，并与其干燥粉末做了体内外评价的对比，认为将1：燥
粉末压制成片后并不影响药物的绝对生物利用度。
维生素E用于乳剂已有报道，但用量少(<I％)，常用做
& L) z: Y( V& l  }* M. P8 B  u抗氧化剂0’。Corrstantinides等l1 研究了Tocol(维生素E族)
, Z: H. z- l9 S做为油相的乳剂的特性，发现Tocol作为乳剂的油相对水难
% i7 V1 j& ~! W( O% o: l7 |) Q溶性药物有很好的溶解能力，并且与共溶剂及表面活性剂相
7 v0 T4 z% y) P* v" O6 `. C! b溶性也很好。Toeol乳剂的优点：能与难溶性药物很好地}昆
溶；乳滴大小均匀，粒径<0．2 ，分布均匀；可使药物剂量
6 I( |& G1 [; X4 Y( v* H! N增加而毒性不增加。但Tocol用于乳剂也有不利的一面，即
可溶于Toeol的药物不多，有局限性。Ilium等ll引提出一种预
0 w& U6 Q/ r4 [  U" y% h3 X测药物在维生素E(VE)中溶解性的方法——sVE(．solubility in
vitamin E)理论，即SVE值为药物在氯仿中的溶解度／甲醇中
" B4 v# V8 `' _: X% E9 J的溶解度，SVE值最少要大于l0，最好大于100，药物才能在
VE中很好的溶解。
2．2 徽乳
微乳剂是含油及表面活性剂的液体制剂，可增加亲脂性
9 x4 a+ M  e" d6 K$ a药物和难溶性药物的溶解度和溶出性能，从而改善其体内吸
) O' ^' e4 r7 O/ O- \' A# ^收，提高口服生物利用度。
1 U% V4 Z7 K: V, r* L8 D* D4 O紫杉醇是新颖的抗肿瘤生物碱，属水不溶性药物，单纯
口服其生物利用度几乎为零。阎家麒等 研制了紫杉醇()／
w微乳，是将聚乙二醇、紫杉醇和聚乙二醇一二硬脂酰乙醇胺
8 ]5 B3 D# w9 y的氯仿溶液在氮气流下减压成膜，加入经水化超声处理的乇
9 F( I6 [9 v4 S$ G: P) }6 F. J米油，进一步超声处理后，通过微乳化器使其微乳化。急毒
# }0 b+ {5 E$ o: W% N. u  M. @实验发现，微乳能部分逃避网装内皮系统的捕获和吞噬，有
利于靶向到肿瘤组织，同时在某些组织如心脏摄取量显著低
于游离型药物，从而减低了对心脏的不良反应。
: X3 O- {: e) c. N微乳作为油、水难溶性药物的胶体性载体，特点是增大
3 Y& _* N  L  _水难溶性药物的溶解性。市售环孢菌素微乳浓缩胶囊剂，其
3 w2 b8 t' A& c8 e$ W( F生物利用度较口服溶液剂高。微乳由于乳化剂的用量比例
* \4 r; ^# M' M. t; q$ A高(20％ ～30％)，且有助乳化剂的存在，再加上扩散剂丙二
醇、乙醇等，可成自乳化系统。
3 L4 M2 N# W+ J3 O* P! y5 Q8 F2．3 自乳化系统
+ b2 ?" N( ~5 k1 w$ u* {自乳化药物传递系统(self-emulsioning drug delivery sys—
7 T4 E1 c, f3 ^term，SEDDS)是由药物、油相、表面活性剂、辅助表面活性剂
& ]1 ]# ^) B* g: G所组成的口服固体或液体剂型，主要特征是在体温环境下，
遇液体后可在胃肠道蠕动的促使下自发形成水包油型乳剂。
3 T) y  M. w7 J6 {8 a自乳化药物传递系统所选择的活性成分是脂溶性或水难溶
性的药物，改善药物El服吸收，增加其生物利用度。主要机
制是：提高药物溶出度，改善吸收；微乳界面积大，表面张力
& K: q# X$ a- M* {3 T低，易于通过胃肠壁的水化层，可以增加穿透性，促进吸收。
6 t( f# Z6 t: x5 Q. }; L- w微乳可经淋巴管吸收，从而克服首过效应以及大分子通过胃
肠道上皮时的障碍。SEDDS是能提高弱水溶性／月旨溶性药物
6 x5 N7 p7 r' G( H8 E生物利用度的很有前途的载体系统。
6 \  X. s/ C6 T' f$ n; d  bSEDDS作为难溶性药物载体具有极大的应用潜力，其特
点为：①体系中同时含有油相、水相，可以包容不同脂溶性的
+ h6 W% M6 q/ B" o! A9 `6 L药物；②SEDDS体系中有大量表面活性剂存在，可以增加某
4 |$ D* }8 n! g0 W· J126 ·Chin n J，2005 Augu~t，Vo1．40No．15
0 O( i2 `# Z! x, L7 S5 C7 v些水难溶性药物及某些大分子药物的溶解度；③微乳的分散
) Y. F4 j" p' g* d相粒径细小 均匀，利于药物在体内的吸收，从而提高药物
- E1 x0 b1 L% `$ M的生物利用度；④一些表面活性剂能够抑制p一糖蛋白的外排
, ^! T3 }) q+ y8 r0 m作用，有利于提高药物的吸收率。
Gao等_l 将难溶性药物PNU一91325与少量的水溶性纤
( ^0 `8 T: r* Y2 {7 q, L维聚合物如HPMC制备SEDDS，HPMC能起到抑制药物沉淀
的作用，此SEDDS不仅提高了药物的稳定性，并且与PNU一
91325同PEG4~ 制备的SEDDS(12％)相比，PNU一91325的口
2 r( K8 A5 E0 a服生物利用度显著增加(78％)。
, B: @* Z* }2 p2 b" A3 磷脂复合物
药物与磷脂结合形成药物．磷脂复合物可使药物的理化
性质如溶解性能发生显著改变，从而促进药物吸收进而增强
药物的药理作用与疗效，延长药物作用时间，降低药物不良
5 t1 l2 v% W" e9 X0 I' r- F反应。难溶性药物与磷脂形成复合物，可使药物的脂溶性显
9 m$ L# |7 u) N' s著增强，尽管药物在水中的溶解度并没有提高，实际上还有
0 D1 o/ j* X7 Q; b" `所下降，但是由于磷脂与细胞膜的高度亲和性，可促进药物
+ F2 q8 E/ O6 v7 ?分子与细胞膜结合而促进吸收，提高药物的口服生物利用
度。
" D1 I8 K) M; J8 \: K6 k8 eGirand等[16制备了阿司匹林的磷脂复合物，大鼠体内试
验表明，复合物增加了阿司匹林的脂溶性和胃肠道渗透性。
' b% o5 N  x3 a$ m0 D/ j7 W, _8 u吴建梅等_】 』对黄芩苷磷脂复合物进行了较为详尽的研
# h. z3 i! k4 Z; T, u究。x射线衍射图显现黄芩苷磷脂复合物为无定型特征，表
明发生复合反应后可能由于黄芩苷与磷脂酰胆碱极性端的
定向结合，使黄芩苷和磷脂实际上均处于一种高度分散的状
态，其自身的晶体特征被抑制。这可能是磷脂复合物溶解性
能等性质发生较大变化的原因之～。在透射电镜下观察到，
  V- u$ g3 ^) q磷脂复合物在水中的分散形态与脂质体类似，但其内部结构
/ h& J4 n( [9 ?* G% r存在差异。脂质体是将药物包裹在由磷脂形成的封闭的囊
& Z+ e, O3 u9 T, P泡内，药物游离于囊泡内的溶液中，或分散在磷脂的多层膜
之间。而磷脂复合物则是药物通过与磷脂的极性端之间的
! X8 X! {/ U$ O- J2 ^  I" x& |相互作用而与磷脂结合在一起，这并不影响磷脂的两性作用
及其在水中分散的特性，当其携带药物分子在水中分散时，
分子间有序排列形成外观类似脂质体的多层囊。黄芩苷磷
脂复合物在水及正辛醇中的溶解性能比黄芩苷及物理混合
$ J7 Z% H# f- e" i6 o2 S! Y! Z2 X9 B物均有明显改善，对黄芩苷磷脂复合物进行了大鼠在体小肠
吸收的初步测定，结果同黄芩苷相比较黄芩苷磷脂复合物小
% d5 b* \# m8 k肠吸收增加1倍以上，且其吸收呈一级动力学过程。
; k1 [5 ~! R8 N* P4 R1 ~+ H4 ]2 q( U0 W4 纳米混悬剂
在表面活性剂和水等附加剂存在下直接将药物粉碎加
6 j! Q) _  S6 M工成纳米混悬剂，适合于口服给药以提高吸收，通过对附加
, p  F! l, P+ D) N剂的选择可以得到表面性质不同的微粒，特别适合于大剂量
+ o$ f2 d7 s5 N7 ?的难溶性药物的口服吸收。纳米粒可以提高溶出度也可以
# A8 B% }5 ?+ J: r& ?提高溶解度，还可以增加黏附性、形成亚稳定型或无定型以
及消除粒子大小差异产生的过饱和现象等。改善难溶性药
% h( O% b8 x) ?9 e$ Q/ e' C9 V+ Q+ ^物的口服吸收是纳米混悬剂的首选用途。
HIV患者的卡式肺囊虫感染或利什曼病的有效治疗新
药布帕伐醌和阿托伐醌，其微粉化制剂口服吸收差，生物利
2 ^. d+ v) j0 z7 Y# N8 }* C用度低(F=10％ ～15％)，剂量大(750 mg，tid)，Muller等_l 采
用高压均质法制备了布帕伐醌的纳米混悬剂。在高压下
(1．5 x 10s kPa以上)将微粉化药物．表面活性剂溶液挤出通
  ~# e( X% e# k过直径约25 的孑L隙，由于被挤出流体在孔隙中的动压瞬
5 i1 o7 V; W* y6 y8 w, e间极大地增加，而在挤出孔隙时则其静压迅速减小，在室温
4 y/ G6 b6 E2 s5 e" @0 a8 c) q条件下发生水的剧烈沸腾，产生气穴现象和爆裂，这种爆破
力足以使药物微粉进一步崩碎，经过l0～2(】次循环，可以得
7 q- z- S% x- S, k3 i! t: d: G到粒子大小在100～1 000 rlTl，固体含量10％ ～20％的纳米混
" v- H" G$ w7 W4 C: V" x悬剂。制备成纳米微粒混悬剂后，布帕伐醌的生物利用度提
* L6 h; Z4 p" v  W7 @4 Q高到40％，疗效提高2．5倍，剂量因此可以大大降低。
纳米混悬剂的粒子表面与胃肠道壁有很强的黏附性，延
4 F( [# h1 h# ?  R. j) }4 D长了药物的吸收时间。纳米混悬剂的黏附性不仅用于增加
; l* M& z; u. k" g% R生物利用度，也作为药物在胃肠道寄生虫的靶向治疗的有效
途径。纳米微粒混悬剂存在的主要问题是缺少大生产的设
' }% A4 W# b( D3 F1 @备，目前还处于实验室水平。在今后的治疗中，f_l服纳米混
& J8 R1 E. w4 v2 N4 v2 g  {$ R悬剂作为一个新的药物制剂形式会有很好的发展前景。
6 b/ g9 a) _% f! v: }, w! k1 o5 固体脂质纳米粒
固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)是由生物
相容、体内降解的天然材料如脂肪酸，脂肪醇及磷脂等作为
6 Y& O) l  `) W$ i6 A5 q载体形成的固体颗粒，其性质稳定，制备较简便，具有一定的
' t; ?+ L8 a, p" |( }# B: U缓释作用，主要适合于难溶性药物的包裹。
- X2 }2 O+ R: w- ~" _SLN可以液体形式口服或喷雾干燥成粉末后制成常用
剂型，如片剂、丸剂、胶囊、软胶囊和粉剂等。SLN口服后，利
用纳米粒的黏附性可增加载药粒子在药效部位或药物吸收
! O/ z  W+ {7 m, Z# e: }部位的停留时间和接触面积，提高生物利用度，减少不规则
吸收。SLN还可以代替赋形剂改善药物在胃肠道中的分布，
; v! ]7 V" X" [8 O& G: L, x控制药物从脂质基质中的释放，保护多肽类药物免受胃肠道
消化酶的降解，并可能通过其他转运途径促进吸收。
0 [% k9 A3 z' zSLN常用的制备方法有高压乳匀法、乳化沉淀法、微乳
法等。Ugazio等_l。]用微乳法制备了环孢菌素A．SLN。先将卵
2 G$ i5 W" U' I# k磷脂加热熔化，加入药物及硬脂酸、牛黄胆酸等乳化剂、辅助
乳化剂，与适量温水制成外观透明、热力学稳定的()／w型微
乳，然后在搅拌条件下将微乳分散于冷水(2～3℃)中，即可
5 Z- w7 q6 }5 T- @形成环孢菌素A的SLN。环孢菌素A从SLN中2 h的释放率
(4％)远远小于从其饱和溶液(60％)，具有显著的缓释作用。
7 _  l$ u" ?* o  U+ `8 CDemirel等【加 研究了吡贝地尔一SLN口服后的生物利用度
及血药浓度．时间曲线，发现将吡贝地尔包入脂质颗粒后不
仅提高了生物利用度，还延长了有效血液浓度时间。
' z9 {% o' n* d' k6 i1 e! p6 结语
$ }! c( M! w" A' P8 ^通过改进传统技术、联合应用新技术和新材料以及各种
新剂型在口服给药途径中的应用，难溶性药物口服给药吸收
; W3 ]0 Z% l( a1 y差、生物利用度低等限制已逐渐被克服。但是，新剂型如磷
脂复合物、固体脂质纳米粒等制剂中还存在一些问题(如药
物的泄露及稳定性)，随着国内外学者的不断深入研究以及
新材料、新技术的应用，这些困难都将会被克服，难溶性药物
通过口服给药将会有更好的发展前景。