鼻腔给药系统研究进展

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徐晖，魏培莲
(浙江科技学院生化系，浙江杭州 310012)
9 W3 i5 X9 b0 {3 {* c& S7 }% \8 V中图分类号：R943 文献标识码：A 文章编号：1006—4931(2004)03—0072—02
摘要 从鼻粘膜的生理特性、药物动力学、剂型、影响药物吸收及生物利用度的因素、对鼻粘膜的毒性、动物模型等方面综述鼻腔给药系
统的研究进展情况
0 T9 U" G# K. ^4 f& v关键词 鼻腔给药；鼻粘膜；剂型；药物吸收；动物模型
* ^- j6 B; N* S6 i经鼻粘膜吸收而发挥药物治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系
, H/ n" v5 i. p; X* H统(nasal durg deliver) stem，NDDS)。鼻腔给药不仅可用作鼻腔局
  ]2 t* `1 X6 y& P: K9 m/ p部治疗，而且还可以起到治疗和预防全身性疾病的作用I ：经鼻腔
给药时，药物通过鼻粘膜吸收直接进入体循环，能避免胃肠道消化
$ t7 J8 X* R3 l: |液对药物的破坏作用和肝脏对药物的首过消除，有利．f提高药物
4 L  R% g$ f2 F9 g; C. {( d. e" V的生物利用度，因此，鼻腔给药是一些易受胃肠道和肝脏破坏的药
$ f  [. ]1 d" _物的给药途径之一 近年来随着新辅料和治疗新技术的应用，发挥
全身治疗作用的鼻腔给药制剂的研究越来越受到广泛关注
: u. |" I7 _/ `" Y4 N+ P1 鼻腔粘膜的生理特性
鼻腔作为独特的药物吸收途径是 其生理结构密切相关的：
  B1 {2 M; N: j, e; c$ A- W9 D人体鼻腔深l2～j4 CIll，中部鼻甲骨部膨大，鼻腔壁r 有粘膜，鼻粘
: X! o! u* s3 h3 y% y! Q膜一般厚度是2～4 rllrll，在某些突出部 厚达5 IllI~1，其中有丰富的
由静脉血管组成的海绵状组织或海绵体鼻腔粘膜表面上皮细胞
遍布纤毛，在鼻中隔和甲骨处分布最多．纤毛长5 m左右，直径约
0．2 m。鼻腔粘膜杯状细胞产生pH为7．4的分泌物，使成人止常
鼻分泌物pH维持在5．5～6．5 鼻腔粘膜的表面积很大，人体鼻
粘膜面积约为150 CIll：，口J大大增加药物吸收的有效表面积，鼻粘
# b# U) c9 z2 F膜内有丰富的毛细血管，能使药物从鼻腔内吸收后直接进入体循
环，而不经过门一肝系统，避免了肝脏的首过效应，凶而是药物吸
1 I7 @  _4 w+ t' a收的有效部位之一 鼻腔上部的粘膜比各鼻窦内粘膜厚，血管密
集，是药物吸收的主要区域
/ t) Z4 v2 D! q0 T+ f2 鼻腔给药的药物动力学
药物在鼻腔内的消除主要有3种形式 f】J吸收进入血液循
/ f2 }. K8 }; j/ v; i- U* F环：鼻腔存在丰富的毛细血管，鼻腔卜皮与血管壁紧密相连，上皮
细胞间隙较大，药物易被吸收进入血循环；f2)被酶降解：鼻腔部位
存在蛋白水解酶，肽类及蛋白类药物易在该部位被水解” ；f 3)由于
, x- E" \+ p8 ?纤毛运动而被清除=纤毛始终按～ 定的 律运动，其怍用是将进入
鼻腔部位的异物粒子清除至咽喉处被吞咽而进入胃肠道一
- @, R; t- o3 }4 c2 N3 鼻腔给药的剂型
' P, _% H7 C' ]3．1 滴鼻剂
) h6 S9 Q) `' I# W% n" t/ _滴鼻剂是一种常用的鼻腔给药剂型，一般制成溶液剂、混悬剂
或乳剂。其药物成分易吸收，且因制备简便，不需加用阀 ．．滴鼻剂
+ _3 r0 i1 Q$ ^! J9 y' YpH值应为5．5～7．5，并应具有一定的缓冲能力。滴鼻剂应呈等渗
0 J. Z. c" W5 w! r, }5 h或略呈高渗，不改变鼻粘液的正常粘度，不影响纤毛活动及分泌液
! y, L' U! T- |& r' x2 }的离子成分，有一定的稳定性和安全性一目前市场上有普萘洛尔、
硝苯地平、硝酸甘油、安乃近等药物滴鼻剂，因内正在研究的有安
6 |, g9 ]! g$ X# \; g8 j痛定和d一干扰素等滴鼻剂。
3 ~) I9 F% T: B% f3 2 喷雾剂
, z( O8 [1 K* F- y, i% I; S喷雾剂具有比滴鼻剂吸收快、生物利用度高等优点。滴鼻剂使
药液沉积在鼻腔后部的鼻咽外，而喷雾给药则使药液沉积在鼻腔
的前部，以小滴分散，其清除速率比纤毛运动慢，有时还逆向转运。
% D/ `3 `0 h; g; j4 P  ^1 X鼻腔喷雾给药比滴鼻剂的局部刺激要小，如反复使用，喷雾剂较滴
鼻剂对粘膜引起的病理变化要少得多一
3 3 凝胶剂
) ?# B# Y& R4 W% x$ N& h& Q; g; k· 72 ·
用高分子材料聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等研制的鼻腔给药
新剂型——凝胶剂，可以延长药物与鼻粘膜的接触时间，提高生物
6 E( q: j$ z" g  n利用度 在生理条件下，凝胶与鼻腔中的粘液混合，粘度增大．有利
. F$ R2 K+ c5 w# K于滞留药物，延长吸收时间。凝胶剂适用于对热敏感的肽类和蛋白
# s1 e4 s" C: o( ]: u$ A  ]: P* s质药物：目前已有学者用喷雾干燥法研制胰岛素、降钙素的聚丙烯
酸凝胶剂以及研制盐酸普萘洛尔的聚丙烯酸缓释凝胶剂等：
% `/ a" }* b- g( x' J3 4 脂质体
* a0 L/ o& o" a# q& V- K% D% S将药物包封于类脂质f如卵磷脂、胆固醇)双分子层中，形成具
生物膜通透性的超微结构，即脂质体，根据结构不同，可分为单室、
, [2 q, \2 k- C- W; p8 G, N多室脂质体 脂质体具有类似生物膜的特性，能减轻药物对鼻粘膜
的毒性和刺激性，防止药物被鼻粘膜上的酶降解，使给药部位保持
高的药物浓度 j，能持续释放被包封药物，有长效缓释作用 =脂质
体生物粘附性较强，鼻腔给药能减少药物被粘膜纤毛的清除，使药
物较长时间保持有效血药浓度，提高生物利用度 ：如用脂质体作
3 A) ~5 ]1 H! n9 C. l& J2 n9 O为胰岛素的载体，可保护胰岛素免受降解，并促进其吸收t～=Ahn等
3 ^& ?6 _5 P7 [7 M9 t/ w7 d0 _制备r鼻粘膜给药的盐酸普萘洛尔前体脂质体，其生物利用度可
达97 5％，离体、在体实验均有缓释作用
* C. A: [8 T% i$ I7 N3 E% d9 z: s; q3 5 微球制剂
微球制剂是将药物包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面，可
以延缓药物释放，同时微球材料可选择白蛋白、淀粉和二乙氨乙基
葡聚糖等具有生物粘附性的物质，有利于延长微球与鼻粘膜接触
时间，避开酶系的生物降解作用，达到缓慢释药、缓慢吸收的目的：
& [$ }, f6 @& ]6 v0 ~5 [+ m微球制剂的粒子大小与吸收有密切关系，10 m以下的小粒子容易
& y+ p2 v. V" I! M9 j% V' H被推移到支气管，但微球粒径太大，叉容易沉着在纤毛较少的鼻腔
前部，一般应控制在4O～6O m范围内 ，如胰岛素淀粉微球平均
粒径为45 m j：何文等⋯ 制备了阿司匹林鼻粘膜给药淀粉微球，
- h& ^( e, N: H7 h8 k平均粒径为53．54 m一
3 6 粉末制剂
将胰岛素在水中溶解后加入粘性聚合物卡波姆，调成粘稠液，冷
1 B3 I# T( Z4 w$ V: U0 P4 _; t冻干燥，加入微晶纤维素，制成胰岛素粉末制剂，鼻粘膜吸收较好
; }' V0 K  B; ]- K3 7 乳剂
将睾丸素制成乳剂，增加了药物的水溶性及其在鼻粘膜表面
/ a+ ~  J" ~, ^0 ^' j- ]: O$ w% S! c的滞留时间，提高了药物的生物利用度”! 并且研究显示不同电荷
. o5 N3 v; j4 }: L# d8 s* u5 ^的乳剂，药物的吸收性能不同，电中性的乳剂吸收效果差，原因是
乳滴所载电荷与粘膜层的相互作用提高了接触时间，促进了药物
的吸收、Aikawa K r 用甘油三酸酯制备扑尔敏乳剂，用于鼻腔给
; G3 K7 h8 W$ n) m3 a; `药，延长了药物的释放速率和在鼻粘膜表面的滞留时间，且具有缓
释的作用，改变了以往鼻腔给药吸收迅速起效快的单一观念一
4 影响药物鼻粘膜吸收及生物利用度的因素
/ S$ K/ U( Q: R& B  g7 x( o4 w2 ?" \4 1 药物的理化性质
1)溶解性：脂溶性药物进人鼻腔后较易吸收并直接进八全身
  i: q7 Q0 y0 T* v" V/ S* D0 a" {7 t血液循环，而亲水性药物经鼻腔给药后吸收比口服和舌下给药差，
, M+ Y$ n7 R6 W生物利用度低。鼻粘膜分配系数增加，生物利用度则呈线性上升，
9 b: ~$ S9 k  _! r1 Q* ^但分配系数超过200，生物利用度变化缓慢 ：
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2004年第l3卷第3期
2)分子量：一般来说，药物分子量越大，越不易被吸收。分子量
在1 000以内的药物容易吸收，生物利用度较高，而分子量在
l 000～6000的药物则吸收较差，需要借助吸收促进剂。目前对鼻
, m4 A) a  F. @4 H8 b* e粘膜吸收促进剂研究较多，主要有表面活性物质、离子及非离子性
( Y& S7 G2 H) G: x% F合成界面活性剂、胆酸盐类、中链脂肪酸盐类 I、蛋白酶抑制剂、生
物粘附剂等。吸收促进剂可能是通过促进剂与粘膜蛋白作用，增加
膜的流动性和通透性；或抑制鼻腔中酶的活性，减少药物水解；或
) ^; R. o) b4 e: G: o* D降低粘膜的粘性，使药物容易扩散等，从而促进吸收。
3)药物所带电荷：鼻粘膜带负电荷，因此药物所带的电荷也是
/ k: w" c6 ~+ [影响鼻腔给药吸收的一大因素。
4)溶液pH和渗透压：溶液pH值是影响药物鼻腔吸收的因素
之一。药物分子在非解离的pH条件下吸收较好，如完全解离则吸
收最差。药物吸收程度与药物分子的解离常数的对数值呈线性关
系。鼻腔用药的药液应与鼻粘液等渗。低渗药液可加重鼻粘膜水
肿，不利于炎症消退。低渗和高渗均可降低鼻纤毛运动频率。
6 v! N: Y( |7 a/ z% S2 K4．2 给药后药物在鼻腔内的分布
药物在鼻腔内的分布是影响吸收的重要因素。喷雾给药时药
物绝大部分沉积在鼻前部，鼻腔咽前庭和鼻咽后部的复层上皮吸
收性能差。溶液滴鼻比喷雾给药产生药效快，给予较大容量的稀溶
液比小容量的浓溶液好。粉末制剂粒子大小应控制在2—20 m。粉
粒在鼻腔沉积的机理是惯性、沉降和扩散，以惯性为主。／>50 m的
1 t* C0 Q; C+ \8 y9 ~) L粒子不能进入鼻腔，2—20 m的粒子中60％沉积在鼻前庭，沉积
在鼻前庭的药物清除很快。
4．3 鼻腔纤毛的清除作用及药物在鼻腔的滞留时间
鼻腔纤毛的清除作用对药物鼻粘膜吸收的影响很大。鼻腔内
的表面分泌物和外来物可通过鼻粘膜纤毛的运动而被清除。向前
运送至鼻孔前部由擤鼻和揩鼻清除，向后运送至鼻咽，吞咽人胃。
这就会大大缩短药物与吸附表面的接触时间，直接影响药物的吸
收与疗效。其清除机制受药物和赋形剂的影响。
) Z' d9 U, Y5 j* A0 S$ n" ^- y7 i4．4 鼻粘膜上的酶对药物的降解
" R' C) P! Q  g- P" v3 ^鼻粘膜上一般存在氨肽酶(血浆膜一结合肽酶、氨基肽酶N、
氨基肽酶A和氨基肽酶B)，肽类药物通过鼻粘膜和在粘膜表面时
可被酶降解而影响吸收 i。
0 L0 X/ }' K$ \* w5 鼻腔给药系统对鼻粘膜的毒性
2 ?( G' ^2 O) w; r* t: o不少药物及辅料对鼻粘膜组织及粘膜纤毛有毒性作用，严重
的会影响鼻腔的正常生理功能，增加感染几率。对于容易引起纤毛
8 m1 f! W% \. s  I不可逆毒性的药物，不宜长期鼻腔给药。研究发现大分子天然生物
' D/ z% c/ A  g8 n合成药物对鼻纤毛的毒性小(如胰岛素)，小分子化学合成药物对
  z& `" f- M: d$ D0 Z( w纤毛运动的影响较为普遍”’I。某些粘膜渗透性差的药物(如蛋白多
肽类)，与吸收促进剂同时使用时会提高药物的吸收率，但吸收促
  q. v- b- l- t8 M进剂普遍存在粘膜毒性问题_1 。多种吸收促进剂对鼻粘膜的毒性
排序为：DM—B—CD<GC<STDHF<LPC&#8943;L 9 SDC。防腐剂尼
?自金酯类有较大的纤毛毒性作用。对于蛋白多肽类鼻腔给药系统，
设计处方时往往会加入酶抑制剂，某些酶抑制剂(如杆菌肽、抑肽
酶)有纤毛毒性。药物的鼻粘膜毒性限制了鼻腔给药制剂研究的进
步。而解决鼻腔给药对鼻粘膜毒性的难点在于：改善鼻粘膜毒性的
+ I2 ]) r1 t3 _" C+ |同时必须保留鼻腔给药原有的优点。目前解决药物和促进剂毒性
问题的方法主要有：药物缓释法、混合胶团法、环糊精包合法“ 。
% F9 }/ k" S" L! l2 b, n$ F2 b6 鼻腔吸收研究的动物模型
6 {' r( V2 v# V% q1 c近年来，建立了各种动物模型。(1)狗：是进行药物鼻腔吸收实
; S4 z& T) S$ I! y% T验最常用的动物之一。狗鼻腔较大，可以根据药物特性和研究目的驯
& J/ d, T1 E. v' J+ u化狗，而不须麻醉或镇静时给药，给药方法一般用喷雾器将100
药液喷入鼻孔或用吸管、注射器插入鼻孔5—10 mm注入。(2)猴：
常用于激素鼻腔吸收的研究。(3)豚鼠：最常用于免疫研究。鼻内给
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! h0 S7 h( K  P# J$ G3 T( v综述报告
( M& R6 k/ x1 X6 ~/ x1 D& N  L药的方法是用吸管或注射器将2O～3O 的药物引入鼻腔，为使
) }* {) b: o: Z# y% I试液分散的表面积最大，给药后立即将豚鼠仰卧l min。(4)大鼠：
/ N* E6 [8 i% D2 Q. h: p价廉易养，常用于来作为鼻腔给药研究。(5)兔：价格便宜，通常不
6 R' x" C. L$ w1 O需要麻醉或镇静，容易处理。(6)羊：需要给予镇静或麻醉。给药方
" Q; X8 ?$ M/ T, B6 u; P* e法是将一个套管插入鼻孔约7—10 cm，将150～300 L药液经导
0 T- I% c3 g# N8 Q/ c( z管流人鼻内。羊鼻的腺体产生液体的速率受外界温度影响大，羊鼻
+ z$ J7 e  s6 s/ o1 ?) g给药试验时应在标准化环境中进行_20l。
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