鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂的研究进展

mjb96

张音员慧* ,李志耕,吴亚男,晋兴华(天津大学药物科学与技术学院,天津市300072)
中图分类号R944 文献标识码A 文章编号1001- 0408 (2005) 09- 0706- 04
表1 制备NAP 的生物粘附材料种类
编号英文名称中文名称文献出处
2 s3 x4 ]' R5 u7 j" C( Y5 B1 Starch 淀粉[ 13 ]
1 T6 H; D/ ?, m. O2 Maltodext rin DE38 麦芽糖糊精DE38 [ 13 ]
3 Hydroxyet hyl starch (HES) 羟乙基淀粉[ 26 ]
4 Hydroxypropylcellulose (HPC) 羟丙基纤维素[ 8 ,9 ,11 ]
2 a; P1 F! E* p% w* b: ?5 Hydroxypropylmet hylcellulose (HPMC) 羟丙基甲基纤维素[ 3 ,7 ]
: F$ }' i9 r. m+ p6 e: e" r; C3 J% A6 Carboxymet hylcellulose (CMC) 羧甲基纤维素[ 22 ]
7 Carboxymet hylcellulose - Na (CMC - Na) 羧甲基纤维素钠[ 7 ]
; d5 T+ i6 `. U! [- r8 Microcrystalline cellulose (Avicel PH101) 微晶纤维素PH101 [ 28 ]
9 Semicrystalline cellulose (Elcema P050) 半晶纤维素[ 28 ]
0 p1 N' d. n1 C0 f! o10 Carbopo 1934p 卡波姆934p [ 3 ]
1 j  H5 S# s  _11 Carbopo 1971p 卡波姆971p [ 23～25 ]
3 `  J0 Z5 T2 E) B5 ^+ R8 n/ E0 Z) j& a12 Carbopo 1974p 卡婆姆974p [ 13 ,25 ]
4 W; N; d. @( X0 p8 g. {% V, D13 Polycarbop hil 聚卡波菲[ 24 ,25 ]
14 Polyvinylalcohol (PVA) 聚乙烯醇[ 3 ,11 ]
6 M, U+ S. [, L+ [5 y0 q4 x. [5 k1 n15 Chitosan 壳聚糖[ 3 ]
16 Chitosan hydroglutamate 壳聚糖氢化谷氨酸[ 26 ,27 ]
/ ~1 ]: q. y; A17 Microcrystalline Chitosan 微晶壳聚糖[ 27 ]
# p& g. P; h  P7 c2 H9 l, Y. s( O18 Hyaluronate acid 透明质酸[ 26 ,27 ]
$ t0 i7 d; A: `6 e& L19 Croos-linked dext ran (Sehadex G25) 交联右旋糖苷[ 28 ]
, i  C6 E' a2 {* c, Z3 G, f20 Xant han gum 黄原胶[ 11 ]
, \. Y. z' g2 L0 ?+ A- Y% A21 Tamarind gum 罗望子胶[ 11 ]
22 Pectin (t ype FPA) 胶质[ 28 ]
+ {/ T( ]4 a* u( C/ i8 k& p) j23 Alginic acid 褐藻酸[ 28 ]
/ W; I, ^" p2 C( Q& a: R- F; \- I鼻腔给药的方式由来已久, 随着近年来药物制剂技术和生
7 d$ ?( F5 y/ F5 D/ m3 _理学研究的发展, 其不仅已成为治疗鼻腔疾病的局部用药方
式, 而且还是全身系统给药途径之一。由于鼻粘膜具有良好的
2 J0 ~+ O" a- n5 s: y* \通透性, 其上分布着丰富的血管, 吸入的药物可被直接导入体
循环,因而可以有效地避免肝脏的首关效应。此外,对于那些目
; f& s' a/ F6 J前只能通过注射方式给药的生物大分子,如多肽、蛋白质、核酸
等, 亦可利用此途径避免胃肠道的分解作用, 从而发挥良好的
疗效[1 ～3 ]。然而,尽管鼻腔给药优点众多,但鼻腔中粘膜纤毛的
  @$ A& Q) J* h# V9 G清除作用却常使药物难以实现所期望的效能。对此, 旨在提高
药物生物利用度的鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂(NAP) 的研发就
, T9 g' k% g* A( p成为了近年来的研究热点。NAP 是由生物粘附材料和药物组
成的粉末状微球或微粒(简称微粉) ,可通过特殊的装置吸入鼻
& C# w+ @. o- `  a腔。微粉利用其对粘膜的粘附作用, 延长了药物在鼻粘膜的滞
1 k- e/ e* M) e留时间,从而增加了药物的吸收。另有研究表明,如果在微粉的
配方组成中加入吸收促进剂, 则可获得更高的生物利用度。总
; z2 i2 Q9 n' \2 P2 y/ B9 R之, 这种剂型无须使用污染环境和有刺激性的抛射剂, 而仅以
. \: W; ]& j5 E  ~3 ?: ]+ [5 ^- I吸气作用为动力。其使用简便,给药剂量准确,是一种具有良好
发展前景的新剂型。本文将从粘膜粘附性材料、微粉的制备、粘
膜吸收促进剂、微粉粘膜粘附性能的体外评价、鼻粘膜给药途
径的影响因素和其应用上的局限性共6 个方面介绍NAP 的研
+ h% V% b. f7 m1 i/ D  y- r究进展。
1 粘膜粘附性高分子材料
随着制剂研究的发展, 越来越多的生物粘附材料被用作药
物载体而制备微粉。其中, 纤维素衍生物和壳聚糖在提高药物
+ ?7 m  c/ e' m: q生物利用度方面显示出优良的性能, 并被广泛地研究和应用,
具体详见表1 。
- y% G$ h! }$ |7 b2 g, W4 d0 [- O2 粘膜粘附性微粉的制备方法
: i& {7 Q, k) w7 r研究表明, 用于鼻粘膜粘附的微粉粒径应控制在30μm～
) E- b7 ]6 m* Y# `150μm 之间, 否则, 会因其太小或太大而沉积于内呼吸道或外
呼吸道前部[1 ]。通过控制制备过程中的工艺参数, 可获得相应
粒径范围的微粉。目前,主要的制备方法有如下几种。
4 U* `% |5 G  i" u1 x5 ^7 ~211 溶剂挥发法( Solvent eva porat ion)
溶剂挥发法是制备微球的传统方法。此法分别以不相混溶
1 W0 u, h9 X0 U2 p/ J  D- D1 ^6 O的溶剂作分散相和连续相, 将其制成乳液后, 再通过蒸发掉分
散相中的溶剂来制备微球。这样, 在制成乳液并使分散相中的
9 E# y$ \( h5 b" Y8 ^/ |+ E溶剂挥发后, 微球便可在连续相中形成并获得较高的药物包封
率。乳液的类型包括O/ W 型、W/ O 型、O/ O 型3 种,但由于生
物粘附材料以水溶性为主[1 ] , 因而通过W/ O 型乳液制备微球
的方法应用较多。I1W1Kellaway 等[3 ]以卡波姆934p 、壳聚糖、
羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇为载体,分别制备了载带FITC -
  k7 W) D* j4 C$ a" Q/ L' L  Xdext ran (异硫氰酸荧光素- 右旋糖苷) 的微球。用该法制备的
1 B0 i6 f) B" z& k; M微球,具有良好的分散性、载药率和药物释放特征,并可通过控
6 M% {2 s% _3 m  L1 x, Z& V制搅拌机的转速来控制微球的粒径。
212 超临界流体沉淀技术( Supercrit ical f luid precipita2
t ion ,SCFP)
+ }5 R8 N4 ~# @* d& c4 GSCFP 技术是一种可以制备微粉的新技术[4 ,5 ]。与机械粉
3 A! U! O) N! P% P; h) e碎方法相比, 由SCFP 制备的微粉颗粒无论在晶型、形态学特
1 Y+ g2 r7 l, s& q7 U征、粒径分布还是形状方面,都具有良好的均一性,且所带的静
电荷更少, 表现出很好的流动性和分散性。SCFP 技术的主要
实现方法包括: (1) 超临界溶液快速膨胀法(RESS) , 当压力减
/ t% q' p1 m5 g2 I小时,超临界流体(SF) 的体积快速膨胀,致使溶解在其中的溶
质析出而形成颗粒; (2) 非溶剂重结晶法( GAS) ,利用SF 作为
4 Z( D( e* Y$ G: Y+ Z& m  k非溶剂而使溶液中的溶质析出; (3) 超临界流体萃取溶剂法
) M8 H+ v  Z2 o! a8 N" O$ ?1 I(SEDS) , 将SF 和溶液同时喷雾, 两者快速混合, SF 将溶液中
2 J1 F- Y: E( Q: d的溶剂萃取出来, 而溶质则由于过度饱和而析出。该技术已被
用于制备蛋白质等生物大分子的可吸入微粉。Yeo 等[6 ]利用此
6 o& Y1 S# U* k. x" F* d: Y. P项技术制备了胰岛素和过氧化氢酶的微粉, 并保持了生物活
7 ]. Q& H+ U5 k1 u$ h( V性。
0 v" B  O; C0 f  W! ^; V  Q5 ~213 喷雾干燥法( Spray drying)
近年来, 喷雾干燥法被广泛和大量地使用。此法生产效率
很高,可用于制备普通化学药物微粉。Canan Hascicek 等[7 ]使
用喷雾干燥法制备了载带硫酸庆大霉素的羟丙基甲基纤维素
8 [% I6 u6 e" [( P+ C微粉。实验表明, 此法高效、简便, 微粉的收率和载药率均高,
批/ 次与批/ 次之间的重现性好, 且通过控制喷雾的工艺参数,
可获得适用于鼻粘膜给药的微粉粒径。不过, 在喷雾干燥法的
使用中, 不同的制备条件会导致物质结晶状态的改变的现象值
得注意。Masahiro Sakagami 等[8 ,9 ]用喷雾干燥法制备了荧光素
的羟丙基纤维素微粉, 当用水或乙醇作为溶剂时, 分别得到了
结晶态和无定型态的荧光素。药动学试验表明, 后者的吸收速
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2 ^- J8 Y' ^: H( s/ g, D7 W8 w度高于前者,表现出此现象可利用的一面。
在制备可吸入的生物活性大分子(多肽和蛋白质) 微粉方
; x* ?, v/ p, q7 L5 V% @  T2 C! s面, 喷雾干燥法还具有独特的优势。因许多药用蛋白质有着过
于稳定的三级和四级结构, 使其难以用机械粉碎的方式微粉
- X; c- z/ E+ o2 j0 u7 U; V化。在一项研究中[5 ] , Genentech Inc 公司使用喷雾干燥法,以
. k% `4 S) t3 n* I' E* c0 z乳糖作为稳定剂, 制备了人脱氧核苷酸酶(rhDNase) 的微粉,
乳糖在制备和储存过程均有利于保持该酶的生物活性。但喷雾
干燥过程导致了无定型态的乳糖生成, 而无定型态乳糖的物理
9 U0 P. m% [+ w% d& o2 C$ X5 y$ I/ v- J0 e稳定性较结晶态极大降低, 且极易吸潮并引起微粉的粘连结
4 H$ }9 O# d- @& V  O块, 使粉雾剂无法使用。该项试验表现出喷物干燥法不利的一
面。有研究表明,如使用海藻糖作稳定剂,情况则会大为改观。
0 y2 K6 ]" L4 p' S- T3 粉雾剂粘膜粘附性能的体外评价方法
随着生物粘附材料的广泛应用, 许多测定粘附力的体外试
验方法被建立和使用[10 ] , 如拉力测定法[3 ]和琼脂盘测定法[11 ]
6 _4 ]) K3 C- m7 _( e等。但上述方法的原理均建立在测定拉力和切变力的基础上,
& J% D1 t* ?% r- n  s) L很显然,这与材料和粘膜相粘连的实际情况相距甚远。为此,许
多研究者都试图建立更类似于生理条件下的测定方法。
$ {" k4 R3 x: X6 e: l8 }' @311 震荡流变学测定方法
2003 年, C1Callens 等[12 ] 介绍了生物粘附材料粘膜粘附
性能的震荡流变学测定方法。该法使用流变测定仪器(Rehometer)
$ c% R3 F' F, }0 Q0 V" Q: }" r,分别在应力扫描模式(频率恒定,应力振幅增加) 和频率
扫描模式(振幅恒定,频率变化) 下测定样品的弹性系数( G’) 和
粘性系数( G”) 。系数值的大小不仅代表了样品的粘附性,而且
揭示了其内部的结构特征, 当G’> G”时, 说明样品液中存在
由二级化学键联结而形成的网状结构; 当G”> G’时, 则说明
* d: [+ K. X  Z5 S( A6 J" a7 O其网状结构主要以物理交联为主。整个测定过程在不破坏粘液
和粘附材料之间的网状结构的情况下进行。C1Callens 等[12 ,13 ]
2 C0 b: d; c! c/ X4 b在系列试验中, 先用4 种不同的粘附材料单独或两两混合使
用, 制备了载带胰岛素的鼻粘膜粘附微球, 并测得了不同的生
物利用度。随后又利用该法分别测定了上述材料与粘液混合物
5 a* W3 S9 }6 @6 a6 Y的G’和G”值,并评价了测定结果与生物利用度之间的关系。
结果显示,当G’和G”值高时,生物利用度也高,与生物利用度
低的配方相比,G 值的差异显著。须说明的是,样品的p H 值是
此法中重要的影响因素, 其可通过改变高分子官能团(如Car2
9 \* H1 L& i9 `/ c0 R; Cbopol 中的羧基) 的解离状态来影响二级键的形成和高分子的
5 G7 r& Y  q! |" ]% G; H% N: [4 n卷曲,从而影响粘附力和G 值的测定。该法不仅可用于粘膜粘
5 U, W7 X4 K+ D. b: I* M附剂的质量评价, 而且为筛选和开发更多种类的生物粘附材料
: c2 ?9 {1 p* r! q1 m提供了依据。
312 电磁力传感器( EMFT) 法[14 ]
EMF T 是一种远程传感装置, 其测定条件与生理条件相
似。其测定原理: 将带有磁性的粘附材料微球粘联于特定的离
; m! q6 K1 P5 x% l$ b2 t体粘膜上;磁探头位于微球的垂直上方,并向微球施加磁场;将
粘膜向远离磁探头的方向移动,直到与微球脱离。EMF T 通过
测量对抗粘附力的磁力来表示粘附力的强度。该技术具有2 个
突出特点: (1) 传感器通过磁力作用于微球, 而非机械性的连
6 q9 f( |5 }" h, |) z6 f0 Z接,故可用来测量体积很小的微球; (2) 可被用来评价粘附材料
与特定类型细胞的粘附力, 对于发展靶向性粘附制剂有着重要
的意义。
( F/ H# ]/ ]8 j) j% o4 粘膜吸收促进剂
在鼻粘膜给药系统中, 生物粘附材料的使用有效对抗了鼻
腔中的粘液和纤毛的清除作用, 延长了药物的滞留时间, 从而
. }9 K, K+ E* m使吸收得以增加。进一步的研究表明, 如在制剂配方中加入粘
# i8 w: m7 [4 `  ?# p) I膜吸收促进剂, 则可进一步提高药物的生物利用度。L 1Illum
等[15 ]的研究显示,如将溶血卵磷脂(L PC) 加入以可降解淀粉为
载体的硫酸庆大霉素微球中, 药物的生物利用度由不加L PC
时的10 %增加到57 %。吸收促进剂的作用机理目前尚不清楚,
' Y, X8 y7 M! J* v9 p' m( {( f但可能会通过以下方式发挥作用: (1) 改变配方中药物的物理、
0 {6 `7 s6 k/ R0 T3 b. J1 b, |/ w化学性质, 如溶解度和分配系数等。以该方式起作用的促进剂
+ f7 U$ Y, i, E& A2 i5 E3 [/ u对粘膜无影响, 毒副作用小, 是理想的吸收促进剂; (2) 大多数
促进剂是通过改变粘膜表面的结构来起作用的, 因此对粘膜影
响较大, 有一定的刺激性, 但一般不会引起持久的损伤和病理
变化。C1R1Behl 等[16 ]在其相关综述中,对1998 年以前的粘膜
吸收促进剂情况作了全面总结, 尤其详细地介绍了卵磷脂类和
梭链孢酸衍生物类的吸收促进剂。近年来, 吸收促进剂的研究
  E$ T4 {2 U# @+ ]4 v发展很快, 而研究重点已集中到具有粘膜上皮细胞靶向特性的
4 T3 L6 O  q: l1 Q5 d; G大分子上[14 ,17 ]。其通过化学修饰的方法被连接于粘附性微粉的
表面, 从而使微粉粒子可以靶向连接于粘膜的特定部位, 其包
括以下几类。
! f% p- o" S- u) Z  q411 凝集素
凝集素是一种能与糖类物质特异性非共价结合的非免疫
原性蛋白质,可分为3 类: (1) 部分型凝集素(Merolectins) ,只
2 r7 ]/ J& g0 W4 t有1 个糖类识别区域; (2) 完全型凝集素(Hololectins) , 具有2
  a) B5 H2 f) U$ W8 r3 G个以上糖类识别区域; (3) 插入型凝集素(Chimerolectins) , 除
了糖类识别区域, 还具有另外的不相关区域。凝集素增加了微
粉颗粒的粘附性,促进了药物的吸收。其定位作用极强,甚至可
/ ?' [5 O/ b" n' \% n8 Y" j; s以靶向作用于特定的细胞。此外,当它被胞饮作用吞入细胞后,
$ K' [1 q, o, N( v$ K- B还会与核膜发生强烈的粘附。
$ x& b8 t9 C$ n6 o% C/ C8 l412 细菌粘素
7 l' R* V! |8 ]6 E许多种细菌的表面都具有可粘附于上皮细胞的纤毛, 它们
9 G0 V' O2 T. a* n. n# n$ n* p是类似于凝集素的蛋白。这些纤毛可以被用来产生粘附作用,
但也可能导致免疫反应的发生。
9 z" T) I# D8 C* S' r- j413 粘膜表面的氨基酸链段
某些氨基酸链段含有细胞或粘膜表面蛋白的补充部分, 如
将其与粘附性微粉颗粒连接, 则可特异性地与细胞表面糖蛋白
结合,起到靶向作用。
/ I' A7 K7 d0 D. y/ w; Z414 抗体
抗体具有高度的特异性, 可被用作粘附性微粉颗粒的靶向
7 p4 Q8 s  X- \  f; }9 M+ a性配体。虽然已有许多靶向性吸收促进剂被用于试验研究, 但
+ _  }1 I# n6 g7 M' ]2 L还未见到与鼻粘膜细胞相关的报道。
! o9 _# }$ t& B5 鼻粘膜给药途径的影响因素
当药物在鼻腔中被吸收时, 首先要通过粘液层, 那些小的
; [7 u4 _, g& Q" C4 B- r和不带电荷的分子较易通过,而大的、带电荷的分子则相反。在
通过粘液层后, 药物需要进一步透过粘膜上皮的细胞膜, 其机
理包括被动扩散、经细胞间隙通过和囊泡的吞饮作用。在此过
程中, 药物的分子量、制剂和粘膜处的p H 值及其分子的p Ka
值成为影响药物吸收的主要因素。
511 药物的分子量
Fisher AN 等[18 ]在一项试验中对分子量分别为190 、194 、
5 200、70 000 的4 种水溶性药物与其吸收百分率之间的关系
进行了研究。结果显示, 分子量的对数与吸收百分率的对数呈
线性负相关( r = —01996) 。而M1D1Donovan 等[19 ]的研究发
现,当分子量高于1 000 时,吸收百分率大幅度下降,已不存在
线性关系。由此表明, 水溶性药物以非特异性扩散的方式透过
4 R7 \0 g6 A) v. g8 C$ _粘膜,透过量与粘膜上皮细胞间的水分子通道大小有关。
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512 pH值、pKa 值和脂/ 水分配系数
4 O* e/ c2 s4 O% u( }% W对于脂溶性药物, 早在1981 年S1Hirai 等[20 ] 就依据其试
0 c6 u' e. o  P0 R& K验提出了p H 分配系数理论。该理论认为, 药物在粘膜上被吸
% G2 U* H% }  {% w/ a. b收时的p H 条件影响了药物的解离状态, 从而决定了其脂/ 水
分配系数以及吸收百分率。但以后的研究中, 又发现了许多与
该理论不相符合的情况, 如C1Huang 等[21 ] 在试验中发现, 尽
管巴比妥等药物的吸收百分率与其脂/ 水分配系数具有相关
1 p3 \. g+ v0 j* Z% ]5 O性, 但当脂/ 水分配系数相差50 倍时, 吸收百分率却只相差4
倍。此外,有试验显示,p H 值会对鼻粘膜上皮细胞的结构产生
一定的影响,进而影响药物的吸收。由此表明,在药物经鼻粘膜
吸收的过程中,p H 值、药物的解离状态和粘膜上皮细胞的结构
呈现出复杂的交互影响。
6 鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂在应用上的局限性
在NAP 的研究中, 虽然生物粘附材料和吸收促进剂的使
* k( Y* l, h6 t* |用使得药物的生物利用度大幅度提高, 但该制剂在使用中给粘
% m, B, e' O! k) S/ D膜带来的刺激及造成的损伤却是一个不容忽视的问题。在呼吸
3 x# M) M4 Y3 w( S7 i过程中, 鼻粘膜上皮细胞是阻止环境中有害物质进入机体的屏
障, 任何制剂的使用都不应该损害这一正常的生理功能。针对
7 G; N+ s9 t6 L该问题, M1I1Ugwoke 等[22 , 23 ] 分别对载带阿波吗啡用于治疗
帕金森综合征,需长期用药) 的卡波姆971p 和羧甲基纤维素粉
4 W/ p( n7 T$ l: }; P+ R4 M雾剂进行了毒理学试验。试验结果表明, 卡波姆971p 、羧甲基
纤维素和阿波吗啡在对CBF (Ciliary beat f requency , 纤毛拍
打频率) 的影响方面, 均与其浓度及作用时间的长短有关, 如
011 %和015 %W/ V 的阿波吗啡引发了可逆性的纤毛活动抑
! }% t# j$ |$ D. C' N: {* Q制; 而110 %W/ V 的阿波吗啡则导致了不可逆性的纤毛僵
+ ~) d) z2 F+ Q: }直。卡波姆971p 在011 % 和0125 %W/ V 时,引起了部分可逆
性的纤毛活动抑制; 而卡波姆971p 无论载带Apomorp hine 与
否,均引起了鼻粘膜的严重炎症(用药2wk 后) ,且随用药时间
延长,炎症持续加重。虽然载带Apomorp hine 的羧甲基纤维素
% X' y. Q7 t0 i9 R2 F微粉引发的炎症较轻微(用药4wk 后) , 但研究者建议羧甲基
纤维素及其制剂只适合短期使用, 而卡波姆971p 则不能用于
, K% o6 m9 o8 V7 C1 u鼻腔给药。
" g! W# @+ V$ ^) I7 展望
6 J9 J$ K% V1 G8 ^# g目前,人们对NAP 的研究已广泛开展。对该制剂所载带的
药物研究主要集中在蛋白质、核酸、疫苗等生物大分子方面,也
有越来越多的生物粘附材料和吸收促进剂被开发、利用, 并在
) s4 }  z% R& C# E药物释放特征和生物利用度测定等方面进行了大量试验。同
+ X4 j$ s' a' e* i) ~2 C时,传统和新的方法均被应用于粉雾剂的制备,如喷雾干燥法、
超临界流体沉淀法等。在生物材料粘附性能的评价方面, 也出
现了诸如震荡流变学方法和电磁力传感器法等新方法。虽然该
7 C* n0 _+ e. E/ e5 X剂型的研究在诸多方面取得了进展, 但如何保持生物大分子活
/ c+ W3 |, Y; W4 N性和制剂的稳定性以及制剂的毒理学等方面还需做深入的研
究。此外,针对鼻粘膜的靶向给药技术的研究才刚开展,上市的
制剂亦较少[2 , 14 ]。笔者相信, 随着新材料和制剂制备及评价技
% d1 g" y% r& I术的不断发展,该剂型必将获得良好的发展前景。
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中国药房2005 年第16 卷第9 期China Pharmacy 2005 Vol . 16 No . 9 ·709 ·
6 W. f4 H0 ^" w) \* h" q6 w. o* 药师。研究方向: 临床药学及临床药理。电话: 0755 -
83366388 - 2297 。E - mail :aquajie @1631com
卡维地洛心血管保护作用机制的研究进展
+ @% Z; s8 C: i, Q5 O6 x田洁* ,宋少刚(深圳市第二人民医院药剂科,深圳市518035)
9 A2 J# c# j* w& U3 S中图分类号R972 +14 文献标识码A 文章编号1001- 0408 (2005) 09- 0709- 03
. [3 x$ x; r3 m: N卡维地洛(Carvedilol , CAR) 是一种具有多种附加作用的
第3 代β受体阻滞药, 可非选择性地阻滞β受体及选择性地阻
. h; }* O+ g6 w$ i6 s滞α1 受体, 有弱的膜稳定作用, 无内在拟交感活性, 在较高浓
度下具有钙拮抗作用。CAR 的独特之处在于具有抗氧化作用,
* T* `* K9 l6 G3 a% n且其抗氧化作用较维生素E(VE) 强10 倍, 其代谢产物
SB211475 和SB209995 的抗氧化作用较VE 强1 000 倍。CAR
; M8 _; r8 a1 `& E9 L9 p; F能够直接清除氧自由基, 并抑制细胞膜脂质过氧化, 保护完整
- O! i- Q1 a* z: o. d7 s细胞免受氧自由基诱导的细胞凋亡,也能抑制VE 的消耗,从而
, c% |3 L+ \+ O5 d5 v保护内源性抗氧化系统。1995 年,CAR 在美国被批准用于治疗
' v! t9 M0 q) N& a% F- @原发性高血压。2001 年, 瑞士罗氏公司生产的卡维地洛(商品
# _6 J; Z5 q$ g! {! J$ c9 g名:达利全) 在中国上市。
! g" K: n' l5 j8 l2 i近年来,人们提出了慢性心力衰竭(CHF) 的神经体液发病
7 Y  ]( C  z( _) v' ?机制。交感神经的长期激活是导致CHF 发生心功能恶化的主
要原因。β受体阻滞药可调节和阻滞过度激活的神经内分泌反
应,显著改善CHF 患者的心功能及存活率。β受体阻滞药与利
尿药、血管紧张素转换酶抑制药(ACEI) 是治疗CHF 的基础药
4 n; J9 L* \/ T! R, q! H9 z物。目前,在多个试验小组进行了CAR 治疗CHF 的临床实验,
/ d! V* v' R$ b( [即在常规治疗基础上加用CAR 和安慰剂, 结果表明, CAR 对
% f  h" X/ J# J- E9 _+ V3 T轻、中、重度CHF 具有显著的治疗效果和良好的安全性, 在常
规治疗上合用CAR 能明显改善CHF 患者的血液动力学,降低
  G' I. @; R8 R0 i  {其住院率、总死亡率、猝死率以及需心脏移植的比例, 对缺血
及非缺血性病因引发的心力衰竭均能改善远期预后, 长期给药
较短期治疗效果好。故CAR 被美国FDA 批准为治疗心力衰竭
的首选β受体阻滞药。国内、外学者对CAR 在高血压、CHF 和
冠心病治疗中的相关作用机制进行了大量研究, 本文略作综
4 _3 b! D- U# ~" ^述。
1 抗心肌重构作用
1 P; |! C! f9 XCHF 是冠心病、高血压、风湿性心瓣膜病、扩展型心脏病
等发展的终末阶段。心脏负荷过重可使心脏扩大、心肌肥厚,心
6 m/ ]- ], I9 ~, T( ~: {' u: e脏功能获得代偿, 但扩大的心脏是心力衰竭恶化的原因, 即心
$ _3 ~% R: O1 _# r' J0 S5 u$ X脏重构的两面性[1 ]。因此, 延缓或逆转心脏重构是预防心功能
' Z7 A3 H0 n3 V) X+ ~; `衰竭的核心环节。人心肌组织中的β2 受体数目约占β受体总数
! ^# Z4 w  a& [* [的20 %～35 % ,并介导环磷酸腺苷(cAMP) 生成的正性变力效
2 `4 D4 d/ P, q2 ^, R应和促心肌细胞肥厚作用。发生心力衰竭时,β1 受体数目减少,
- q+ K) }' x) X: C; D/ E  n2 \β2 受体数目所占的比例相对增加。此时使用ACEI 能减缓重构
4 Z; o0 T4 e8 S2 ^$ ]4 v2 c( b  [过程, 但不能进行有效的逆转; CAR 较美托洛尔等其它β受体
3 w" S/ X2 |* j2 a; S+ s! _! t- l' A2 A阻滞药能更好地逆转心肌重构, 改善心脏功能, 并表现出剂量
' M7 f) f1 d% ~* Z9 G依赖性。
- S5 }* B% S5 K9 h. }张海涛等[2 ]观察了不同浓度的CAR 对自发性高血压大鼠
. i' G; D0 ]6 k和Wistar 大鼠心肌成纤维细胞(CFs) 合成胶原的影响,结果显
% n$ G$ L/ W6 m$ K4 ?' W5 z示,CAR 浓度依赖性地抑制CFs 胶原合成,进而逆转左心室肥
( ~' _* ^6 K- {! T- ^  m厚;同时,在高血压状态下,CFs 对CAR 的敏感性更强。试验者
同时证明了, CAR 抑制CFs 胶原合成可能部分得益于其阻滞
β受体,而对α受体无阻滞作用。Grimm [3 ]等通过心脏的在体与
离体实验证实, CAR 对培养的慢性压力负荷性左心室成纤维
% W0 ^- n2 Q4 D: @! \细胞有抗增生作用, 并且可减少纤粘连蛋白、Ⅰ型和Ⅲ型胶原
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(收稿日期:2004- 11- 16 修回日期:2004- 12- 30)
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