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鼻腔给药系统(nasal dray delivery system ,NDDS)8 o1 w( t2 [% I2 @; H
是指在鼻腔内使用,经鼻粘膜吸收而发挥局部或全身
* s2 |2 I4 b( u# o& T+ ?% c* w治疗作用的制剂。鼻腔给药是传统的给药方式,在耳8 E6 d2 `! ^8 Z% J
鼻喉科应用极为广泛,一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦4 r; `. o8 g; v0 e2 ?8 ]
疾病。随着新辅料和治疗新技术的应用,发挥全身治
2 t! `6 s4 _& S! X- a3 R7 ^/ Y: j疗作用的鼻腔给药制剂的研究越来越受到人们的广: b8 t0 o% |5 I( C, ]
泛关注。研究发现许多药物的鼻腔给药生物利用度
R+ l" t/ W/ H% ~" u" q" j高于口服给药,尤其是随着生物技术的发展,越来越
^, }6 h* d; q# i" @多的生化药物(蛋白质和多肽) 用于治疗各种疾病,而' s% Z: m2 I. \9 U2 E
这些药物一般不能口服给药,因此越来越多的制剂专
* ?2 D6 j V- M$ c. B家把注意力转向鼻腔给药系统。
, @. x3 _, I; o) z4 a11 鼻腔给药的特点6 X% C- J: C* R" d2 i# n( X; U) ?5 F9 K
鼻腔作为给药部位,其药物吸收与其它部位相比
. F, c$ q/ D; g具有以下特点: (1) 给药方便,以滴入或喷入方式给0 U9 n3 ~& B N# j
药,患者可自行完成; (2) 鼻腔粘膜上有众多的微细绒. R3 T) [, ?8 Q: O
毛,可显著增加药物吸收的表面积,同时上皮细胞下
2 {! k. R. n) g2 ?有许多丰富的毛细血管,故药物能迅速吸收; (3) 药物( H# a5 ?4 L2 X- ^
吸收后直接进入体循环无肝脏首过效应,鼻粘膜中蛋
- K+ L) I" A* F白水解酶活性低,对在胃肠液与胃肠壁膜中易代谢或
# L8 G3 [. }: w0 r* u4 D首过效应很大的肽类与蛋白质类药物是有效的给药$ R3 S E0 R7 q
途径; (4) 鼻粘膜比其它部位的人体粘膜如胃肠道、口
: i0 K2 k4 G) O; k& V- i腔及阴道等的通透性更高,药物可以很好的吸收; (5)4 [" m- m4 e' \; Y& V7 O
大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其
& S' d+ J! R# A8 H它方法的应用来提高。$ n: F* d+ t0 K8 Z7 T( G7 N8 G8 A9 h
21 影响生化药物鼻粘膜给药生物利用度的因素
3 u9 C v7 b5 J: b" R211 鼻腔的生理特点 鼻粘膜血管丰富,粘膜上
( C( y' f6 l- n5 t h皮毛细血管及腺体周围毛细血管的内膜具有窗格样
+ F0 }: `1 }8 @4 @+ M空隙,使血管与组织之间容易进行体液及物质交换,, |4 b4 [" g; ^
所以鼻粘膜穿透性较高。鼻腔隙、鼻前庭、鼻腔嗅膜
4 b2 C5 {% D# A% \/ n2 {- F, t及鼻甲前一小区域外,均为具有纤毛上皮的粘膜,大4 H0 V) u; I- H" m1 o+ x
大增加了药物吸收的有效表面积。
0 O1 f. t, ~) z; z有许多酶存在于鼻腔分泌物中,并参与药物的代
8 e! Q* N8 Z6 k" e) g4 ]4 K1 [谢。但对胃肠道而言其酶相对较少,对蛋白质类药物9 C& x0 U3 e* [6 ~ F
的分解作用比胃肠道粘膜为低,因而有利于药物的吸
' `% Y, {+ j" [( m2 P9 O1 i/ q* v收并直接进入体内血液循环。但鼻腔中的NADPH1 I! G$ P! W, j
- 细胞色素P - 450 酶的含量较肝脏高3～4 倍,能产, Q$ u" R: S0 e. Y: i
生一种“伪首过效应”, Kazuhiro 等在加压素鼻腔制剂" C( L, u% q& W% W
中加入蛋白水解酶抑制剂后,其生物利用度得到明显
% _) n# \. k' Y; k( e& E' {的提高。4 Q% F0 ]. i! B" |! d3 N8 r
212 药物的理化性质 药物的分子量大小与鼻' F* ] M" U, R' k: `; g3 e! v
粘膜吸收程度有着密切的关系,药物的分子量越大越
! d/ Y" V$ _5 ]/ ]; n: J5 q6 s0 c不易吸收。McMatin 等认为鼻腔药物转运途径可以7 K% y/ v- Z* i' u: m# g: p( h6 @
有效迅速的转运分子量小于1000 的药物,在使用吸# @4 A" P* K. x- ]& y* q& c
收促进剂等辅助剂后分子量为6000 或更高一些的药# U( O- G; J& k; F s
物也可以被较好的吸收。目前研究较多的吸收促进 j+ X0 Z. }# K1 W* `7 ^
剂有溶血卵磷脂(L PC) 、环糊精(CD) 及其衍生物、胆' p& T2 H/ F: t3 K
酸钠( SC) 、甘胆酸钠( SGC) 、牛磺胆酸钠( STC) 及& v5 {6 L0 G; {- _
sodium taurodihydrofusidate ( STDHF) 等,此外还有一
) D, A, y/ e* F些酶抑制剂。通常上述吸收促进剂可以使胰岛素在
% ?3 [# ^2 I! F. c" h I$ {鼻腔给药后的生物利用度达到30 %～50 %。Schip2
4 Q$ ]1 i7 Q2 [3 A7 }per 等的研究表明,二甲基- 倍他环糊精(DMβCD) 可
' C* V( G" D( c& R0 ]0 |使胰岛素的生物利用度几乎达到100 %。
; w j( M1 g$ B213 剂型的影响 液体喷雾剂的生物利用度显2 k7 Q- m9 K) k: F1 }
著高于滴鼻剂,粉雾剂与液体喷雾剂的生物利用度没2 Z: y7 {$ i- i9 [4 J- n
有显著差异,但是粉雾剂比液体喷雾剂具有较高的化, \7 ? t* f/ _7 _7 R. {
学稳定性和微生物稳定性。粉末制剂、凝胶制剂一般6 N# T5 @ r# Z8 P U: |" _
比液体制剂有较高的生物利用度,原因是这些制剂在 d$ Q8 Z6 E z) R
体内的滞留时间往往比液体制剂长,延长了药物与鼻
; {; p! I& U) d8 [; v- v! o) ?) v4 l* @) h) A+ t
腔粘膜的接触时间。- [5 b+ ]9 F" Q# ^9 \3 E. p/ ]
31 剂型 随着药物新剂型与新技术的发展与完7 x7 t% q/ \* _: S! X% f& @: |
善,生化药物鼻粘膜给药的剂型也得到发展,生物利
1 [( A& _0 r0 I. P" k; X! t9 `用度得到很好的改善。其鼻粘膜给药的剂型有:/ ^, R6 H1 \6 a. h" T! ^- l/ S
311 滴鼻剂 是鼻粘膜给药的常用剂型。鼻粘8 ^% K% I2 Q0 e. Z0 t6 S" l- _
膜表面pH 为7139 ,为防止鼻粘膜水肿并促进药物吸( D2 G2 I7 |1 q( }2 y' a1 Q* U$ Q
收,药液pH 应在515～715 之间,并调节成等渗或略
# s- v5 Q0 ?( ?高渗溶液。生化药物目前应用的有全身性治疗的去
; X8 J% [* {7 G; f9 q氨加压素,目前国内正在研究的有胰岛素、α- 干扰素/ q `$ s" ~/ K6 V/ t
等滴鼻剂。
. p) E" H! ^3 l4 ~+ u* T6 N& y- k312 喷雾剂和气雾剂 药物被直接喷入鼻内通
. O' l( H0 Q7 x1 {过药物的直接吸收和肺部的间接吸收产生作用。制
5 ]' u5 y1 v2 N5 ^3 x备时控制药粒在5～15μm 范围,平均直径10μm 比较, G3 c$ @% L2 i; ^" x
适宜。Harrus 等比较去氨加压素滴鼻剂和喷雾剂人" |$ d: W0 l4 s* q4 j+ k' e% K: D5 m/ m) V
鼻腔吸收后的药动学数据和药效学数据,结果表明喷
' C' E, `4 l2 k1 t雾剂比滴鼻剂吸收快,生物利用度比滴鼻剂高2～3
& O; L0 y9 ^5 A! |1 `# m倍,说明喷雾剂优于滴鼻剂。滴鼻剂使药液沉积在鼻
- w- A0 {! M+ ~7 E- x, q腔后部的鼻咽部,并且以小滴分散,其消除速率比纤" P6 A, }2 M3 n7 m5 p8 x3 s! T+ O
毛运动慢,有时还逆向转运,反复使用喷雾剂较滴鼻 R2 N7 L% B! |
剂对鼻粘膜引起的病理变化少得多。
& T2 a) m0 A! y. }! TLee 等用鼻腔给药模型比较了胰岛素粉末喷雾7 V8 c9 }7 P( }. v- a9 ~6 r0 ]7 `
剂、溶液喷雾剂和溶液滴鼻剂的吸收情况。加入
$ `; z* j" R5 k2 O' M2 t1 y0 T3 ?3 dSTDHF 后胰岛素粉末喷雾剂的生物利用度从219 %
+ p# B# \3 {8 s( J) `/ _1 H提高到3718 % ,溶液喷雾剂和溶液滴鼻剂中加入
/ O5 S& M% `2 }, O f& ESTDHF 后生物利用度分别提高到3714 %和1517 %。' A6 r% Q) c8 N% O& i' a: E+ E
表明溶液喷雾剂比溶液滴鼻剂吸收好,粉末喷雾剂的7 x1 R4 q- G6 B. Q
吸收与溶液喷雾剂相似。
% e5 Y) j0 w Z8 ]313 微球制剂 微球是近年发展起来的新剂型,
* p6 R& ]# e* P0 s# L6 u药物被包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面,从而
4 ~/ q1 p/ M: t+ L延缓药物释放。微球材料常选用生物粘附性的物质,4 K( j, u9 x: N3 Z0 l
如:生物粘附性淀粉、甲壳素、葡萄糖、β- 环糊精、聚
& j p/ G9 Z7 t% S; }左旋乳酸、卡波姆934P、黄原胶等。生物粘附性材料
) E' h& ~8 I3 F* t的运用明显提高了微球在鼻粘膜表面的滞留时间,甲. K+ C* |1 \, Q2 c
壳素的粘附性明显高于生物粘附性淀粉。# m' \; n% k- H- j3 V1 G% n
Holmbery 等给志愿者淀粉微球(degradable starch
6 z7 |- W) t2 Z4 m1 b/ j5 jmicrospheres , DSM) 每天一次, 20mg 共8d。发现:* e2 ~" C" f) T
DSM 不会对人体纤毛的清除产生负面影响,也不会
$ y! I9 Q6 P, x6 r8 |8 l* l导致鼻粘膜充血,说明DSM 基本无毒。
0 f4 P M: u) }) xBjork 对包有胰岛素的DSM 进行体外释放研究
) t J/ r k0 b; l- c4 J8 \6 V表明,其释放与溶胀因子有关,高溶胀因子的DSM 释
6 P+ I) ~: E# L0 a, i- l0 W$ U放度慢,低溶胀因子的DSM 释放快。DSM 制剂的大
. g0 `4 t+ D* L小对吸收至关重要, 其微粒粒径一般控制在40 ～
- W/ _8 w' S- [( f% t2 |60μm 范围。Bjork 等研究了包有胰岛素的DSM 能明
& W- y) U% I2 h+ f8 ^) V显增加其吸收,达峰时间为7～10min ,小鼠的血糖浓* G2 r' e1 d; w6 x7 J& C
度在给药30 ～ 40min 后降至最低, 并持续了约0 f" p9 R* m7 D1 ?
30min。绝对生物利用度达33 %。$ s5 B. b2 D" Y% ~8 g
1990 年Illum 等研究了含人类生长激素(HGH)7 o. ?, `# ]. C1 f$ i: @
的DSM 在绵羊体内的生物利用度,大分子激素HGH$ _! P0 B7 D, ^0 L4 k
以溶液形式鼻腔给药仅有较低吸收,40min 后达峰浓5 b0 g3 u( L, g# L1 w9 Q& U
度110 mg1ml - 1 ,AUC2813 ,相对生物利用度011 %。; z. q) X7 s7 t% q. i+ [
以DSM 作为鼻腔给药后达峰浓度为910μg1ml - 1 ,5 y. b+ R2 x9 G0 \6 u
AUC 达89213 ,达峰时间推迟至120min ,相对生物利) O: |* B1 G+ }% u
用度217 %。% g- p: u1 F' G" i
314 凝胶制剂 用聚丙烯酸、聚乙烯酸、卡波姆
; l* M, Y1 [+ _3 E等制成的亲水凝胶,可以作为研制鼻腔给药新剂型理2 v# b" u: Y9 I9 M
想的高分子材料,它可以延长药物与鼻粘膜的接触时
# p( e- H) s( T' _9 p; @间,有利于提高生物利用度。0 I6 X" A( f" q2 G% i& L* j+ p! m
森本等用喷雾干燥法研制胰岛素的聚丙烯酸凝( F6 B6 S# N$ J7 S- ?" ~
胶剂和降钙素的聚丙烯酸凝胶剂,经鼠鼻腔给药后,
' u, ~- P) C5 a7 p- r, \降血钙作用明显,表明聚丙烯酸凝胶基质能促进胰岛/ i. w7 O6 Q5 ^% b
素和降钙素的鼻粘膜吸收并且对鼻粘膜无害。
. ~) K/ a l5 ITing 等用1215 %(W/ V) PVA(Mr14000) 溶液制
5 ^7 ]; Z7 `* B* j8 a成凝胶微粒(粒径10～200μm) ,鼻腔给药试验证明, o; D1 `* {# J6 n, q' ]
这种凝胶制剂可以用于对热敏感的肽类和蛋白质药; _& w( `+ ~3 C& m. |1 a W
物的鼻腔给药。: }/ t, n7 [1 D: ?; _* g) y
315 脂质体脂质体作为鼻腔给药的一种新剂型,
7 E6 P8 [# X6 L4 T0 V5 i具有刺激性小、生物利用度高、不良反应小、可持续缓' S+ Z3 C3 G& L
慢释药等优点,日益受到重视。
9 j' W. @7 R$ P; X, b- p- i& _9 d8 C脂质体用作多肽类载体,Maitani 比较了胰岛素
1 ~6 l. k' _+ C2 R+ M! H+ i! D脂质体与胰岛素溶液的鼻粘膜吸收情况。结果表明2 J# @9 ]2 e/ N5 o+ G
胰岛素脂质体本身不能通过鼻粘膜吸收,用甘氨酸钠
2 H0 G* K, n C, [预处理胰岛素脂质体后,胰岛素鼻粘膜吸收量增加。
- J/ y) o3 F4 y- D% _Maramausu 等研究发现豆固醇或豆固醇葡萄糖甘用
, O2 `; t$ H! d) d作促进剂保护胰岛素免受酶的降解,将胰岛素包封于/ j, u+ e5 x. M' O2 q
具高流动性的DPPC/ SG(7/ 4 摩尔比) 脂质体中鼻腔: u' y7 `2 z6 D3 c2 N0 t+ C
给药时,观察到持久(8h) 高效的降糖作用。Burkmay2
& m) a2 j" B+ |( Cer 研制了以脂质体为载体的NADH 和NADPH 的溶
' A. \' D E/ G; i4 z3 |1 I4 M液型和粉末型鼻腔给药制剂,可用于治疗多种疾病! I1 W) p5 l& p7 v+ H% ~$ b
(如帕金森疾病) 。Frey 也开发了一种含有神经生长
: c/ {% Y0 F( w! U Z因子的脂质体制剂,鼻腔给药时,可通过嗅觉神经到
3 o- O, h- v, b& B8 W3 x达脑部发挥治疗作用。
& G' e/ o0 _& @, P( Z( M脂质体可作为鼻粘膜免疫佐剂,多种病毒以及牛
( G: I" q" v6 j! \8 N/ m, x血清白蛋白、细菌多糖等抗原包入脂质体内用于鼻内
7 b; v3 |' c9 K" U0 j3 L+ Z接种;肌外将变应原包入脂质体内鼻腔给药还可抑制
4 b. j \! H( T" a% V特异性IgE 抗体反应,从而阻止吸入或食入抗原时引
+ L2 m) i8 H) b( T3 F起的变态反应;Childs 等首次以人体为对象,研究鼻0 ^& X0 l1 s. Z8 E, O9 o2 v
内接触脂质体- 蛋白菌苗后引起的免疫反应,提示脂
( \/ I( t1 e9 m. ]质体可影响局部粘膜免疫应答的强度而不影响全身" K: e- r! A5 N( K
应答反应。* q4 s. w- {) K: U) U# _/ M
阳离子脂质体作为一种可供选择的基因传递载
9 G! w& ^5 ]7 Q体具有无毒、无免疫原性、防止核酸被体内物质降解、
( R2 R: W3 ]9 A# O易于制备、使用方便等优点,其介导的基因传染已成
( U+ \8 K% o! s+ D0 Y为物理化学方法中的最佳选择。Caplen 报道说明了
& A! G, z' J8 H! S0 ~, F5 U阳性脂质体介导基因传染用于治疗表性纤维化的可
, t: v7 m4 i, Z+ v' W" y行性。' }' E8 e# i( y2 t' S1 k
Klarinskus 等研究了脂质体- DNA 疫苗用于粘
+ R5 ~3 G& Z! ]1 w膜免疫的可能性,将编码荧光素酶的DNA 包封于阳3 K1 R4 }% a# U- c! _: x' z
性脂质体中鼻粘膜给药,提高了鼻腔组织中荧光素酶3 X! a2 `$ z& b) m
的表达,诱导了体液免疫反应,并引起生殖器粘膜、直* b5 [7 V8 X- Z( m1 K- K
肠粘膜以及脾和髓淋巴结中增殖反应和TC 细胞反2 E) x' k8 I& H/ ]" p$ r" s+ D, }
应,该实验结果对进一步研究艾滋病等病毒的脂质体: _$ F- Q% N: Y& X) @! `% V
DNA 疫苗用于鼻粘膜免疫提供了重要依据。
( ^2 n2 Z/ R3 Q! ?8 }41 开发前景 随着对蛋白质和多肽类药物鼻粘
! p4 S+ J- r2 b$ D8 v* }膜给药制剂的深入研究,已开发成商品和应用于临床8 N7 V" t3 ?/ ?' N, l9 Z
的已有十几种制剂如鲑鱼降钙素鼻喷雾剂、高浓度去
* C: z2 t" _% W z) ]8 c氨加压素鼻腔喷雾剂和胰岛素鼻用制剂等。正在开# E% ^; C6 N, c, | Q
发中的破伤风疫苗和白喉类毒素疫苗凝胶鼻用制剂,) B9 b7 Y$ D; ]4 `1 f2 W
人白细胞干扰素鼻内给药对人体抗病毒活性具有重2 w8 H' L' w: m
要意义,实验表明干扰素鼻内给药是防治呼吸道感染
- f. h: {) l4 ?: q的经济而有效的给药途径,这为干扰素新制剂的开发3 i- ?- D# n5 ]* B# f. n: p( A1 p
提供了依据。- u; l. b7 v2 n! `% `# A
生化药物鼻粘膜给药当前存在的主要问题是分
; n9 T6 ?; W6 I: X0 }4 G5 Y H, S子量大药物穿透性差,生物利用度达不到要求,有些
2 y( k1 Z6 K4 q U药物制剂的吸收不够规则,局部毒性包括刺激性及对
* Z% @" B, K4 D2 l纤毛的运动妨碍和长期给药所引起的毒性,因而使应4 \# V6 T1 b1 C
用受到限制,但随着制剂处方和制备工艺的改进,鼻7 D! A9 i! [! d4 B1 a! p0 d
腔给药对多肽蛋白质类药物在非注射剂型中的应用
/ j5 V0 p' M, m; `. V+ z {, \是一个较有希望的给药途径。 |
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发表于 2007-2-9 08:59:42
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