鼻腔给药新剂型与新技术

mjb96 · 发表于 2007-2-27 15:52:26

山西医科大学 药学院 邢桂琴教授

一、概述
(一) 鼻腔给药新剂型的概念
鼻腔给药新剂型：是指药物鼻腔给药，通过鼻粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂，也称鼻腔给药系统。以往多用于局部作用，如杀菌、抗病毒、抗过敏药物等。而实际上鼻腔作为全身治疗的给药途径，在祖国医学中已有悠久历史。早在《本草纲目》中已记载了用巴豆油纸拈，燃烟熏鼻，治疗中风痰厥、气厥、中毒等病症。近年来研究发现许多药物通过鼻粘膜给药可以获得比口服给药更好的生物利用度。某些本来很难从鼻腔吸收的多肽和蛋白质类药物。通过加入吸收促进剂、酶抑制剂或以生物粘附微球给药，能提高鼻腔吸收的生物利用度。如文献报道：10％盐酸可卡因溶液经鼻腔粘膜给药后，药物吸收迅速；将微粉化的17β- 雌二醇经鼻腔给药，使血药浓度有了明显提高；将含有表面活性剂的胰岛素制剂经狗鼻腔给药，使胰岛素的吸收显著增加；普萘洛尔经鼠口服、静脉注射和鼻粘膜三种方法给药后，比较生物利用度：口服给药的生物利用度最低，而鼻粘膜给药和静脉注射给药的生物利用度相近。越来越多的动物实验表明：口服吸收良好的某些药物，鼻粘膜对其吸收的效果与静脉注射相当，而口服后易遭破坏难以被胃肠道吸收的药物，改为鼻粘膜给药后，都不同程度地提高了生物利用度。
(二) 适用于鼻粘膜给药的药物类型
1．蛋白质和多肽类药物，如黄体生成素释放激素、胰岛素等；
2．通常口服难以吸收的药物，如庆大霉素、氨苄西林等抗生素；
3．在胃肠道中很不稳定以及明显受胃肠道粘膜和肝脏首过效应影响的药物，如纳洛酮、毒扁豆碱和槟榔碱、普萘洛尔等；
4．麻醉用药（如布妥啡诺、脑啡肽、丁丙诺啡）；
5．心血管用药（普萘洛尔、硝本地平、硝酸甘油）；
6．止咳平喘激素类药（氨茶碱）；
7．解热止痛药（安奶近）；
8．激素类（雌二醇）等。
目前，我国已批准进入临床的鼻腔给药制剂已有数十种，如醋酸曲安奈德鼻喷剂、缩宫素鼻喷雾剂、胰岛素鼻喷雾剂、辛桂滴鼻剂、羚羊角滴鼻剂等。另外，还有许多品种处于研制及临床阶段。
（三）鼻腔给药制剂的特点
l．避免了药物口服时的首过效应，生物利用度高。鼻粘膜对药物的代谢是非常微弱的，尤其对一些不能口服的药物经鼻给药更为重要。
2．鼻粘膜面积大，粘膜下血管非常丰富，动脉、静脉和毛细血管交织成网状，药液可迅速吸收，从血管进入体循环。
3．胃肠道中容易破坏的药物，极性大而胃肠道难于吸收的药物，鼻粘膜都能很好的吸收，分子量大的多肽类、蛋白类药物，也能在吸收促进剂的存在下较好地吸收。
4．用药方便，易于被患者接受，便于自己用药。
5．鼻腔给药吸收速度和吸收程度有时可与静脉注射相当。
6．鼻腔给药也可能成为一种向脑输送药物的途径。鼻腔与脑脊液之间存在某种联系。研究表明，雌二醇、多巴胺、孕酮、神经生长因子等通过鼻腔给药，可直接进入脑脊液。
鼻腔给药存在的问题：有大分子药物穿透力差，生物利用度低，吸收不规则，局部刺激，药物对纤毛毒性，使应用受到限制。但是随着制剂技术的提高应具良好前景，不久的将来蛋白质、多肽类药物鼻腔给药将成为取代长期注射的有效方法，与注射给药具有同样重要的给药途径。
二、影响药物鼻粘膜吸收的因素及提高药物鼻粘膜吸收的方法
（一）影响药物鼻粘膜吸收的因素
影响药物鼻粘膜吸收的因素有药物的理化性质、鼻腔的生理结构和药物的剂型。
1．药物理化性质对吸收的影响
(1) 亲水亲脂性
脂/水分配系数是药物的重要性质，脂溶性大的药物（普洛萘尔）易于被鼻腔吸收，易于透过粘膜质质双分子层。亲水性药物（美托洛尔）吸收差，生物利用度低。大多数情况下，药物的油/水分配系数与其吸收速度常数之间存在良好的线性关系。
(2) 分子量和粒子大小
药物的分子量大小与鼻粘膜吸收程度有着密切的关系，通常鼻腔药物转运途径，可以有效、迅速的转运分子量小于1000的药物，在使用吸收促进剂等一些其它的辅助剂后，分子量为6000或更高一些的药物也可以被较好的吸收。一般鼻内吸收随分子量增高而降低。
不溶性药物的粒子大小与其在鼻腔中的分布位置密切相关。大于50μm的粒子一进入鼻腔即沉积、不能达到鼻粘膜主要吸收部位，小于2μm的粒子又可能被气流带入肺部。研究表明气雾剂中约有60%粒子范围为2μm～ 20μm的粒子可分布在鼻腔吸收部位的前部，并能进一步被气流，纤毛或膜扩散作用引入吸收部位后部，药物在转运过程中被鼻黏膜吸收。发挥局部作用，如杀菌、抗病毒药物气雾剂，为避免肺吸收，粒径应大于10μm。
(3) pKa值与渗透压
药物的pKa值也是影响药物鼻粘膜吸收的重要因素。药物在鼻粘膜内的扩散很大程度上受到药物解离度的影响，非解离型药物极性小，脂溶性大容易跨膜扩散。非解离型药物的多少，取决于药物的解离常数和体液的pH值，鼻粘膜的pH值为5.5～6.5。解离和非解离两种状态均能吸收，但非解离状态吸收更为迅速。渗透压变化也能引起鼻粘膜对药物的吸收。
(4) 药物浓度
研究胰岛素、美克法胺、氨基比林等给药剂量与吸收量关系表明．剂量与AUC之间线性关系良好．提示鼻粘膜吸收机制为被动扩散，但水杨酸例外
(5) 药液粘度
粘度增加，可延长药液与粘膜接触的时间促进药物吸收。
(6) 电荷
药物电荷与鼻粘膜作用，能增加与鼻粘膜接触时间促进药物吸收。
2．鼻腔的生理结构对吸收的影响
(1) 鼻粘膜
鼻粘膜是一种脂质双分子膜，可以用流动镶嵌模型解释。药物可以有两种方式穿过鼻粘膜，一是通过水性细胞间隙吸收孔道；二是通过粘膜中的脂质载体通道。鼻粘膜血管丰富，粘膜上皮毛细血管及腺体周围毛细血管的内膜，具有窗格样空隙,使血管与组织之间容易进行体液及物质交换。黏膜上皮细胞有许多绒毛，增加药物吸收面积。药物可通过鼻粘膜细胞间的水性孔道吸收
(2) 鼻纤毛
鼻腔除鼻前庭、鼻腔嗅膜及鼻甲前一小区域外，均为具有纤毛上皮的粘膜。纤毛突出于上皮细胞的表面，从而大大增加了药物吸收的有效表面积。鼻纤毛为呼吸道防御系统的一部分，以一定的速度和方向摆动，连续不断地清除进入鼻腔的微小异物（保护作用），药物也不例外。清除作用可能缩短药物在鼻腔吸收部位的滞留时间，影响药物的生物利用度。
(3) 酶
成人鼻腔分泌物的正常pH值为5．5～6．5，鼻黏液中有许多酶（蛋白水解酶），并参与药物的代谢，“伪首过效应”。鼻腔制剂中加入蛋白水解酶抑制剂后，其生物利用度得到明显提高。发现胰岛素可被鼻腔分泌物中的亮氨酸氨基肽酶水解。前列腺素E、孕酮和睾酮在鼻腔酶类作用下也会发生结构变化或失去活性。但与消化道比较，鼻腔中药物代谢种类较少，活性较低。孕酮鼻腔给药生物利用度为口服的5～10倍，胰岛素鼻腔给药可达到肌肉注射治疗作用的50%。
3．药物剂型对吸收的影响
鼻腔气雾剂、喷雾剂和吸入剂在鼻腔中的分布面较广泛，疗效一般优于其他剂型。溶液剂在鼻腔中扩散速度较快，分布面积较大，药效也优于其他液体剂型。混悬剂的作用与其粒子大小及其在鼻腔吸收部位中保留的位置与时间有关。凝胶剂和生物粘附性微球因粘性较大，能降低鼻腔纤毛的清除作用，延长与鼻黏膜接融时间，改善药物的吸收。药物剂型对吸收的排列顺序：鼻喷雾剂>滴鼻剂，粉雾剂、凝胶剂>液体剂型，粉雾剂与喷雾剂没显著差异。
(二) 提高药物鼻粘膜吸收的方法
1．常用的吸收促进剂：
溶血卵磷脂（LPC）、环糊精及其衍生物（CD）、胆酸钠（SC）、脱氧胆酸钠（SDC）、甘胆酸钠（SGC）、牛磺胆酸钠（STC）等。
2．吸收促进剂作用机理：
（1）降低粘膜层粘度，提高粘膜通透性，如油酸、辛酸。
（2）抑制药物作用部位蛋白水解酶的作用，减少多肽、蛋白质水解，加胆酸盐和梭链孢酸。
（3）使上皮细胞之间的紧密连接暂时疏松，使药物容易通过。如环糊精增加细胞间隙，使药物吸收增加。
（4）引起磷脂膜紊乱，改变膜结构，增加细胞间和细胞内的通透性，如表面活性剂类。
（5）防止蛋白聚集，如水杨酸钠能增加胰岛素等蛋白质的热力学运动。
（6）加速鼻粘膜处血流，（吸收的药物很快被带走）提高鼻粘膜药物的浓度梯度。
注意：大多数吸收促进剂，对鼻粘膜纤毛运动有抑制作用，即具有纤毛毒性，而且由此造成的损伤往往是不可恢复的。因此，吸收促进剂在使用上往往受到限制。考察其对纤毛摆动频率及鼻粘膜上皮生理结构的影响。选择无毒性，毒性小的吸收促进剂。
3．鼻腔喷雾给药法
喷雾剂的生物利用度显著高于滴鼻剂。喷雾给药有较宽的分布和较长的保留时间。鼻腔喷雾给药后，因呈细雾分散，故药物在鼻腔内分布较广、吸收较多。而滴鼻剂使药物容易经后鼻部流入鼻咽管而被吞咽。
4．增加粘度与制成新剂型
加入聚丙烯凝胶、卡波普、海藻酸钠、纤维素衍生物等，可增加溶液的粘度，延长药液与粘膜接触的时间，使吸收增加。开发新剂型，微球、环糊精包合物、脂质体等促进药物的吸收，从而提高了药物的生物利用度。
三、经鼻给药新剂型
早在我国古代中医用蒸气剂、烟熏剂和吸入散剂等经鼻腔给药的熏吸疗法。进十几年，随着对鼻腔给药的深入研究，剂型也有了很大发展。从80年代起鼻腔给药研制开发日益增多，主要有滴鼻剂、喷雾剂、粉雾剂、微球、环糊精包合物、脂质体、凝胶剂等。
( 一) 滴鼻剂
滴鼻剂是指专门滴入鼻腔内使用的液体制剂。以水、丙二醇、液体石蜡、植物油为溶剂，多制成溶液剂，但也有制成混悬剂和乳剂使用的。
鼻用水溶液容易与鼻腔内分泌物混合，容易分布于鼻腔粘膜表面，但维持药效短。为促进吸收、防止粘膜水肿，应适当调节渗透压、pH值和粘度。油溶液刺激性小，作用持久，但不与鼻腔粘液混合。正常人鼻腔pH值为5．5－6．5，炎症病变时则呈碱性，有时高达 pH 9，易使细菌繁殖，影响纤毛正常运动。所以碱性滴鼻剂不宜经常使用，滴鼻剂的pH值应为 5．5－ 7．5，应与鼻粘液等渗，不改变鼻粘液的正常粘度。如复方强的松龙滴鼻剂，盐酸麻黄碱滴鼻剂等。
(二) 鼻腔喷雾剂
鼻腔喷雾剂给药时，药液直接均匀地分布到鼻腔粘膜上，不像滴鼻剂那样需依靠液滴的流动逐渐分布到粘膜上去，故可减少药液的用量并不需头部后仰。因此不仅给药方便，而且不会出现药液流至咽喉部产生苦味（此对幼儿用药尤为重要）和药液吸入气管带来并发症。鼻腔喷雾剂对于药物的溶媒没有特殊的要求，现有滴鼻剂品种都可按照原来的处方组成与配制工艺制备，只要分装时采用喷雾器即可。
(三) 干粉吸入剂
该剂型在鼻腔给药较常用，而且能提高某些药物的生物利用度。如胰岛素粉末剂就比液体制剂经鼻给药生物利用度高。并可避免用抛射剂所引起的环保等问题。“喘可平”粉末吸入剂作为抗哮喘新剂型，为鼻腔给药开辟了新的前景。
(四) 凝胶制剂
凝胶能增加粘膜对药物（如胰岛素和降钙素）的吸收，可能是通过增加鼻粘膜对水的通透性而引起的。另一方面，通过对鼻粘膜组织学检查，发现凝胶不损害粘膜表面，可能是药物随水的流动经细胞旁途径通过。文献报道，胰岛素与0．l％或1％的聚丙烯酸混合制成的2种凝胶经鼻给药的降血糖作用分别在0.5h或lh出现最大值。给予同剂量的混悬液时没有降糖作用。
(五) 微球制剂
微球是用白蛋白、明胶、聚丙交酯、淀粉等材料制成的球型载体给药系统。应用较多的是可降解淀粉微球，白蛋白微球。所载药物已有多肽类，如胰岛素、人生长激素、降钙素、去氨加压素以及普萘洛尔、庆大霉素、甲氧氯普胺等。微球促进药物吸收、增加生物利用度的因素有多种：①纤毛对异物的清除延长，生物粘附性影响鼻腔吸收的因素是鼻腔粘膜纤毛对异物的清除速率，普通的溶液、固体粉末清除半衰期只有15min。如淀粉，白蛋白制成的微球，具生物粘附性，清除半衰期可达3h。②微球的溶胀能力，发现微球溶胀后，与其接触的基底细胞出现暂时性脱水并萎缩，细胞间隙变大，生物大分子通透性增加。另外，微球吸水溶胀可使药物产生局部高浓度，促进吸收。③保护药物不被降解，多肽、蛋白质类等药物包裹入微球后产生空间位阻作用，不易被酶降解，有利于吸收。④微球的球径，给实验动物鼻腔给药，结果10μm以下的粒子虽能避免鼻腔滤过作用，沉积在呼吸道前部，却容易被空气流带入支气管，所以用于鼻腔给药的微球粒径以40一60μm最佳，设计微球时应考虑的问题。
(六) 环糊精包合物
环糊精（CD），由于其特殊的空间结构，能与许多物质特别是脂溶性物质形成包合物。在鼻腔给药中，可作为鼻粘膜吸收促进剂、增溶剂或稳定剂直接或间接促进药物的吸收。CD的促吸收机制有三种：①降低鼻粘膜屏障功能，暂时性的增加鼻粘膜上皮细胞的渗透性。②可增加药物稳定性，可抑制鼻粘膜对多肽类的酶降解。③CD可作为脂溶性药物的增溶剂，明显增加药物的生物利用度。
(七) 乳剂
由两种或两种以上不相混溶或部分混溶的液体所构成的非均相分散体系。增加药物含药量（增大在某一相溶解度）、不同电荷的乳剂药物吸收性能不同，乳滴电荷与鼻粘膜作用增加接触时间促进药物吸收，还可延长在鼻粘膜的滞留时间，即具速释又具有缓释作用。
(八) 脂质体
将药物包封于类脂质（如卵磷脂、胆固醇）双分子层（厚度约4nm）中，形成脂质体(类脂小球或液晶微囊)。根据不同结构，可分为单室、多室和大多孔脂质体。通常使用脂质体作为基因药物和鼻腔免疫的载体。脂质体因为其表面的电荷，增加了与粘膜的接触时间，提高了药物的生物利用度。同时脂质体可以保护包封在其中的生物分子免受鼻粘膜中酶的降解。生物利用度提高，又具缓释作用。
(九) 其他
biosome(天然生物膜微囊)天然的极性和非极性精制脂类按一定顺序混合成一相，再于生物活性物质混合即组成biosome。依照脂类系统极性和非极性组分的不同，可以同时包和亲水或亲脂药物。这个系统可用于口服、非胃肠道给药，能提高透皮、鼻粘膜和直肠吸收。
niosome（非离子表面活性剂微囊），它是由非离子型表面活性剂胆固醇、二十六基磷酸混合在水相中，经水合后形成的细小薄层结构。具有生物降解性和相容性，是一种能用较小体积包裹较大物质的无毒性包合物。niosome能延缓、控制药物的释放，达到长效。并且对于所包合的抗生素起一定的保护作用。
四、药物及辅料对鼻粘膜的毒性及降低毒性的方法
(一) 药物及辅料对鼻粘膜的毒性
1．药物的鼻粘膜毒性
药物对鼻粘膜毒性，是指用药后，对纤毛的摆动频率、纤毛持续运动时间、纤毛清除功能、转运能力等所产生的不良影响如鼻塞、过敏，严重还会损伤鼻粘膜。药物对纤毛毒性是影响鼻粘膜给药的重要因素，药物对纤毛影响有以下三种情况：
（1）呈不可逆性的纤毛毒性，如布比卡因等。
（2）呈可逆性的纤毛毒性，如抗组胺剂，抗微生物类药等。
（3）刺激纤毛活动的药物。
大分子天然生物合成药物对鼻纤毛的毒性小，但干扰素是例外。小分子化学合成药物普遍对纤毛运动的影响较大。1％普奈洛尔可造成纤毛运动不可逆的停止，纤毛大量脱落，持续运动时间为零。10％普罗帕酮混悬液大鼠鼻腔给药连续一周，粘膜表面受损，纤毛结构不清。
2．吸收促进剂的鼻粘膜毒性
某些粘膜渗透性差的药物，如蛋白多肽类，同时使用吸收促进剂时其吸收效率会大大提高。但吸收促进剂普遍存在粘膜毒性问题。0.3％的牛磺褐霉素钠(STDHF)可使离体人鼻粘膜纤毛运动不可逆的静止。同浓度的聚氧乙烯月桂醚－9（L－9）和去氧胆酸钠（SDC）能迅速引起纤毛运动不可逆的静止，引起严重的粘膜上皮损伤，相比之下甘氨胆酸钠（GC）和牛磺胆酸钠（TC）对离体人鼻粘膜纤毛的影响则温和得多。环糊精在鼻腔制剂中可作脂溶性药物的增溶剂，也可作为蛋白多肽类药物的吸收促进剂。人体实验表明。志愿者对含DM－β－ CD的鼻用制剂耐受性很好。多种促进剂的鼻粘膜毒性由小到大的排列顺序为：DM－β-CD＜GC＜STDHF＜LPC＜L一9＜SDCo
3．其它制剂成分的鼻粘膜毒性
局部或全身作用的液体鼻腔给药系统往往含有防腐剂。这些防腐剂对纤毛运动的影响已被广泛研究，但不同模型和方法所得到的结果却并不一致。许多体外实验显示洁尔灭对纤毛运动有影响，但动物体内实验及人体应用并未发现有副作用。长期使用含 0.01%－0.02%洁尔灭的鼻用制剂，不会引起大鼠或猴鼻粘膜形态改变。人体短期或长期使用也不会导致鼻纤毛清除功能的改变或粘膜损伤。尼泊金酯类有较大的纤毛毒性作用。对于蛋白多肽类鼻腔给药系统，在设计处方时往往会加入酶抑制剂。某些酶抑制剂如杆菌肽、抑肽酶有纤毛毒性。
（二）降低鼻粘膜毒性的方法
1．药物缓释法
药物和促进剂的纤毛毒性具有一个重要的特点即浓度相关性。基于这一点，蒋新国等人以普萘洛尔为模型药物，将其制成微球剂、复合乳剂和环糊精包合物以降低普萘洛尔的鼻纤毛毒性。微球剂具有缓释作用，药物可缓慢持续地被释放，释放的药物又不断地被粘膜吸收，使局部游离的药物浓度很低。采用蟾蜍上腭模型评价普萘洛尔微球剂的纤毛毒性，给药4小时后，大部分纤毛仍保持正常的运动状态。而它的生物利用度仍很高，有报道指出普萘洛尔白蛋白微球狗鼻腔给药绝对生物利用度为84 ％。
2．混合胶团法
胆盐类的鼻粘膜毒性限制了它在鼻腔制剂中的应用。文献报道Tengamnuary等选用甘氨胆酸盐／亚油酸作为蛋白多肽类鼻腔给药系统的吸收促进剂，进行大鼠体内吸收研究。发现其促吸收作用比单用胆盐要好，给药5h后混合胶团引起的粘膜形态学改变较为温和。Knrarli等用油酸、单油酸甘油酯和牛磺胆酸钠制成肾素抑制剂乳剂。大鼠鼻腔给药，绝对生物利用度达20％左右。给药4h后光学及电子显微镜检查粘膜形态，均未发现明显异常。
3．环糊精（CD）包合法
CD在鼻腔给药中可直接或间接促进药物吸收，也可降低一些吸收促进剂及防腐剂的粘膜毒性。促进剂L－9．GDC． LPC或防腐剂洁尔灭对DDPC(将棕榈酰磷脂胆碱分散至水中可制成模拟生物膜)膜有破坏作用，使其晶格转化温度发生改变，当加入a－CD、HP－β－CD、γ－CD时，DDPC膜的晶格转化温度可回复到初始值，说明这些环糊精可保护生物膜不受促进剂或防腐剂的破坏。张奕研究了β-CD和MD一β-CD对SDC鼻纤毛毒性的影响。结果显示制成这两种环糊精包合物后，SDC的鼻纤毛毒性显著改善。大鼠体内吸收实验表明，包合物能显著地促进L一酪氨酸、胰岛素的鼻腔吸收。
五、物经鼻粘膜入脑的通路及影响入脑的因素的研究
(一) 药物经鼻粘膜入脑的通路
鼻腔是头盖骨的一部分，上有许多小孔，鼻腔的内皮就象一块筛状的板，神经束通过此小孔，周围充满着脑脊液，因此部分药物滴入鼻腔后能传入脑脊液。
研究表明：药物经鼻粘膜吸收入脑主要有3条通路：嗅神经通路、嗅粘膜上皮通路和血液循环通路。嗅神经通路，多数病毒鼻腔吸收入脑是通过嗅神经通路；嗅粘膜上皮通路，多数水溶性、大分子药物是通过嗅粘膜上皮通路吸收入脑，此条通路一般较通过嗅神经通路吸收迅速，药物分子可经粘膜上皮嗅神经元受体细胞以外的其他区域借助胞饮或扩散作用进入支持细胞和腺细胞，也可穿过细胞间隙进入细胞间液，进入CSF；血液循环通路，小分子脂溶性药物经鼻腔吸收后迅速进入大循环，脑组织及 CSF中的药物主要从血液循环透过。
(二) 影响入脑的因素
影响药物经鼻腔吸收入脑的主要因素是药物的分子量、脂溶性和解离度。
1．药物的分子量
如文献报道：鼻粘膜途径入脑对水溶性大和高分子量的药物更有利，鼻腔给药后往往可获得较iv高得多的CSF药物浓度；而小分子脂溶性药物经鼻腔吸收后迅速进入大循环，脑组织及 CSF中的药物主要从血液循环透过。鼻腔给药后，药物分子滞留于嗅粘膜而易吸收进入CSF，因而可饶过BBB进入CNS, 发挥治疗作用。
2．脂溶性和解离度
如文献报道：以亲水性磺胺为模型药物，iv或经鼻腔灌流给药后，比较药物在CSF中的浓度，发现CSF中鼻腔灌流后药物浓度显著高于iv，而血浆药浓一时间曲线无明显差异，说明在一定范围内，在CSF中的药物浓度随药物油/水分配系数的升高而升高，非解离型药物吸收更为迅速。又如油/水分配系数高的硫喷妥、苯胺、氨基比林等易透过血-脑屏障。
六、鼻腔吸收研究的动物模型

（一）大鼠为实验动物的鼻腔吸收实验

1．非手术给药法
用注射器配合一根柔软的聚乙烯塑料管，将 20μL左右药液滴入大鼠鼻腔，取仰卧位1分钟，取血可从心脏、腹部或颈部，也可从尾静切口采集。该方法简便，适宜于鼻腔给药生物利度的研究。
2． 手术给药法
大鼠腹腔注射成巴比妥钠（50mg／kg）或氯胺酮（90mg／kg）麻醉，仰卧于40C的平板上进行外科手在颈部做切口，暴露食管和气管，气管中插入聚乙烯塑料管，另一根管子通过食管插至鼻腔后部，将鼻颚的通道用粘胶封闭，阻止药液从鼻孔灌人鼻腔，从股静脉或主动脉采血。
3．Hirai氏大鼠鼻腔循环灌流法
外科手术法见2法。将盛有药液的容器置于37℃的水浴中，蠕动泵使药液经鼻腔循环，测定灌流液中药物浓度，比较药物的吸收，这种模型常用于研究药物鼻腔吸收速率与时间的关系，或作为研究吸收机制的模型。
（二）兔为试验动物的鼻腔吸收实验
1．将兔放入兔盒里，用注射器导管或喷雾器以60o插人鼻内约12mm，每个鼻孔给药约30～50μL，取仰卧位1分钟。耳缘静脉采血。该方法可测定兔鼻腔给药生物利用度。
2．用微孔膜制成一套管（5cm×2mm）插入一根6cm的薄型聚乙烯管至4．5cm处，封住两端，插入兔鼻腔，注入350ml药液，密封、从耳缘静脉取血，这种给药系统可与鼻腔粘膜较长时间充分接触，有利于缓释制剂的研究。
3．兔用乌拉坦麻醉后，在颈部做一中线切口，将一根聚乙烯管插入气管，用另一根管插入近身体中心一端，向前伸到鼻腔后部，用粘胶封闭鼻颚，然后，用蠕动泵使药液循环，测定灌流液中剩余药物浓度，计算药物吸收量。该方法可用于研究药物鼻腔吸收机制．

2006．4．25

mlmlyc · 发表于 2008-2-26 22:17:50

许多药物通过鼻粘膜给药可以获得比口服给药更好的生物利用度

henrytom · 发表于 2008-6-1 18:23:08

thank you

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