吸入用布地奈德混悬液及类似品种相关临床问题的探讨

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发布日期 20050107
: N; x' H2 y! I0 p& |9 C栏目 化药药物评价
* D* k$ J( l2 n' M  O1 _标题 吸入用布地奈德混悬液及类似品种相关临床问题的探讨
& R5 i+ e& P9 a4 z" c7 W0 b# a正文 审评四部审评三组李娅杰

布地奈德（Budisonide）是一种长效非卤代化糖皮质激素，主要用于哮喘或过敏性鼻炎治疗，目前开发的剂型为鼻用气雾剂、粉末吸入剂、喷雾剂，尚无口服和静脉等全身给药的剂型上市。吸入用布地奈德混悬液首先由瑞士AstraZeneca公司研制生产，美国FDA于2000年8月批准其上市，商品名为Pulmicort Respules，我国于2001年11月批准进口，规格为0.5mg/2ml、1mg/2ml。该品通过与空气压缩器相连的喷雾器雾化吸入给药，主要用于小儿哮喘的维持治疗及预防，每次给药为1－2mg，每日给药2次。现国内有申报单位向SFDA提出本品已有国家标准品种申请，并同时申请豁免临床研究，其适应症、规格、用法用量与进口品种一致。
" o0 V$ q; @5 z# F& E研究资料表明：布地奈德经全身吸收后，首次通过肝脏约85－90％被降解，且其代谢物生物活性较低，故本品在很大的剂量范围内，其局部抗炎作用明显强于其全身糖皮质激素的作用，即本品主要在局部发挥作用，小量即可起到与口服大剂量激素同样的预防哮喘或过敏性鼻炎的作用，但全身的副作用会明显小于口服的激素。
" u) R* s% p# V$ X0 t/ L2 d9 R4 e) B按《药品注册管理办法》（试行），本品属化学药品注册分类6品种，为非口服固体制剂。本品具有以下特点：（1）主要是在用药局部起作用；（2）可被机体系统吸收；（3）血中药物浓度与局部药效作用并不一致，且血药浓度也难于测定；（4）治疗地位重要，为非辅助性治疗药物；（5）药物溶解度低。鉴于本品具有以上特点，因此本品是否需要进行及如何进行人体生物等效性研究需探讨。另外，本品以上特点具有代表性，因此针对本品的处理意见将为该类品种（局部起作用的吸入用混悬剂）的审评提供借鉴。
* o( T, D$ U6 K8 U4 D- P* e  B经检索，目前欧盟尚无相关指导原则发布。美国FDA于2003年4月发布了关于“局部起作用的鼻腔气雾剂和喷雾剂生物利用度（BA）及生物等效性(BE)研究的工业指导原则草案” Bioavailability and bioequivalence studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action 。该指导原则草案对局部起作用的鼻腔吸入用溶液剂ANDA药品（包括气雾剂和喷雾剂）的BE研究推荐：（1）所研发的药品应与已上市药品制剂质（Q1）、量（Q2）一致；（2）其包装及密闭系统应与已上市药品具有可比性；（3）以体外试验来证明与已上市药品有等效行为。
针对如何进行局部起作用的鼻腔吸入用混悬剂ANDA药品（包括气雾剂和喷雾剂）的BA及BE研究做如下建议：在所研发的药品与已上市药品制剂Q1、Q2一致，且其包装及密闭系统与已上市药品具有可比性的前提下，（1）如果可以进行药物/药物成分血药浓度检测，则以体外试验＋验证局部作用的临床试验＋以BA方法进行的BE研究三种方法证明与已上市药品生物等效；（2）如果无法检测药物/药物成分的血药浓度，则以体外试验＋验证局部作用的临床试验＋以药效学方法或验证全身作用的临床试验等方法进行的BE研究三种方法证明与已上市药品生物等效。其中体外试验推荐进行以下7种方法：（1）检测每揿主药含量；（2）以激光衍射方法检测雾滴大小分布；（3）用阶式撞击取样器检测雾粒/雾滴大小分布；（4）用显微镜检测雾粒大小分布；（5）观测喷雾模式；（6）观测喷雾几何学；（7）进行填充和再填充试验。
该指导原则草案对局部起作用的鼻腔吸入用溶液剂和混悬剂ANDA药品有不同的要求。溶液剂是指药物溶解于适宜溶剂中制成的澄清的液体制剂。美国FDA认为对该类药品仅要求控制其Q1、Q2、包装及密闭系统和进行体外试验可基本保证其局部和系统吸收与已上市药品相同。
9 w+ {# U: V7 F3 M& U6 i; `混悬剂是指难溶性固体药物分散在液体介质中制成的液体制剂。上述指导原则草案针对鼻腔吸入用混悬剂的BA及BE研究要求较高，建议进行体外试验和体内试验，而体内试验建议证明无论局部作用还是全身作用（吸收）均与已上市药品生物等效。美国FDA对该类药品提出以上建议主要是基于下述考虑：（1）由于混悬剂制备成气雾剂或喷雾剂后，雾粒大小分布是影响药物吸收速率和程度的重要因素，目前尚无体外试验方法能充分描述气雾剂或喷雾剂雾粒大小分布的特征，因此需要体内试验来进行生物等效性验证；（2）局部起作用的鼻腔气雾剂和喷雾剂的BA及BE研究较为复杂：该类药物不仅有局部吸收，还可有系统吸收；系统吸收可由粘膜局部吸收入血，也可由胃肠道消化吸收入血；局部吸收及系统吸收的药物可能共同影响其局部疗效，血中药物浓度并不与局部药效作用一致；由于系统吸收可能造成全身作用。因此，该类药品的BA及BE研究应考虑局部及系统吸收两方面因素。
目前，我国法规仅对化学药品注册分类6品种的共性问题有详细要求，对如局部起作用的吸入用混悬剂等特殊品种要求较少。在《中国药典2000年版》二部附录X H及《中国药典2005年版附录增修订内容汇编》附录X H中提到的“吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂的雾粒（滴）分布测定法”测定的雾粒（滴）分布为其空气动力学雾粒（滴）直径小于一定大小的药物占每剂药物含量的比例，仅为药物在有效部位沉积量的模拟测定，尚不能充分描述气雾剂或喷雾剂雾粒大小分布的特征。
综上所述，参考美国FDA针对局部起作用的鼻腔气雾剂和喷雾剂BA及BE研究的要求，结合我国目前药品研发现状、法规要求及技术评价等因素综合考虑，局部起作用的吸入用混悬剂已有国家标准品种如仅进行体外试验证尚不能充分证明与已上市品种的生物等效。为保证临床用药安全有效，该类品种在药学方面与已上市药品具有可比性的前提下，还需进行体内试验BE/临床研究来证实其与已上市药品生物等效。
) d1 ]7 {8 s0 \$ B7 u注：本文提到的吸入用气雾剂/喷雾剂均指定量吸入剂（metered-dose inhalers, MDI）.