糖尿病治疗药物“唱响”EASD[转帖]

逍遥子

国迈阿密大学梅内吉尼(Meneghini)教授谈到,胰岛素作为一种治疗糖尿病的有效手段已有80余年历史,但即使人胰岛素在不良反应和耐受性方面也有一定局限性。所以在对抗糖尿病的战役中,需要更加安全、有效以及耐受性更好的“武器”,使患者达到最佳的结局。
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+ V" I7 x* Q- C. c! B5 j$ ~" h7 H    ■ 编者按
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    　　在本届EASD年会上,糖尿病药物治疗可谓大会的一个热点。在科技日益发展的今天,糖尿病的治疗策略在不断更新,与此同时,针对糖尿病病因中不同环节的药物陆续出现。自胰岛素用于糖尿病治疗以来,研究者们一直探求一种更接近人体生理胰岛素分泌模式的胰岛素,最终人胰岛素类似物实现了他们的夙愿。谈到人胰岛素类似物,我们不得不提及门冬胰岛素(诺和锐?誖)、双时相门冬胰岛素30(诺和锐?誖30)和地特胰岛素,因为本次年会上与会者频频获悉有关这三类药物的研究成果。此外,改善β细胞功能的药物胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物在本次年会上依然引人瞩目,大会特安排了一个专题讨论该类药物。以下特撷取本次EASD年会中上述几种药物的最新临床研究进展与读者分享,希望能为您的临床实践提供借鉴和参考。
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    人胰岛素类似物临床应用经验分享
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    　　胰岛素缺乏和不足是糖尿病发病的主要环节,自1923年胰岛素应用于糖尿病治疗以来,糖尿病患者的命运发生了转折,胰岛素成为糖尿病治疗中最为有效的药物之一。但在临床中,血糖控制欠佳的患者对改用胰岛素治疗或加大胰岛素剂量常常望而却步。这是因为长期以来,低血糖风险和体重增加被视为胰岛素治疗中不可避免的副作用,并成为糖尿病患者使用胰岛素治疗的一大障碍。然而延迟使用胰岛素却会导致糖尿病并发症控制不佳,影响患者转归。追究低血糖发生的原因,往往是所用外源性胰岛素未能很好地模拟正常生理性胰岛素分泌模式所致。为了使外源性胰岛素的作用更接近人体生理胰岛素分泌模式,并提高药物的安全性和患者的依从性,胰岛素制剂为此也在与时俱进地发展:从动物胰岛素、人胰岛素到目前更加人性化的人胰岛素类似物。本次EASD年会上,有关人胰岛素类似物的临床研究结果业已验证其模拟生理性胰岛素分泌的良好作用,进一步增强了医生们在临床中使用这类药物的信心。

   

    新一代可溶性长效胰岛素类似物

6 _5 Y. K  X: j5 y    ——地特胰岛素:每日一次给药,有效、安全降低血糖
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. d9 S- c$ W3 `+ s( E. N    解放军总医院 潘长玉
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3 d/ T+ L5 }0 A6 f6 ~# W; Z6 x# ~    　　2005年美国FDA批准上市的新型长效胰岛类似物——地特胰岛素,使糖尿病患者摆脱了胰岛素治疗的困扰,特有的作用延长方式使其降糖作用平稳且持久,无明显血药峰值,个体内变异性小。与其他基础胰岛素相比,在有效控制血糖的同时,其夜间低血糖事件和体重增加风险更低,早期使用可使患者极大获益。
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    认识地特胰岛素

    　　结构特点:地特胰岛素是第一个采用化学修饰的方法,通过酰化反应将人胰岛素B链上天然排列在第30位的苏氨酸去掉,在第29位赖氨酸上结合1个14碳脂肪酸(肉豆蔻酸)而形成的。其与天然胰岛素类似:在一定浓度范围内和锌离子存在的条件下,胰岛素分子以六聚体的形式存在, 14碳脂肪酸侧链可增加六聚体稳定性。

2 @  |/ W$ m, {7 w" ~* f    　　长效作用机制:地特胰岛素制剂为无色澄清的中性溶液,皮下注射后吸收和扩散缓慢,作用延长机制主要为:①其分子中14碳脂肪酸链增强了地特胰岛素的自身聚集作用,使地特胰岛素在注射部位尽可能长时间存留从而延迟吸收,同时存留在注射部位的地特胰岛素与白蛋白结合,进一步延迟吸收;②地特胰岛素还将在循环中与白蛋白可逆性结合,这一结合及缓慢解离的过程可延长其作用时间。

5 ]  f- J- i9 I4 a0 ^, @& e    　　作为新一代可溶的长效胰岛素类似物,地特胰岛素具有安全、有效、方便和减少体重增加等优点。
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    　　一天一次给药,安全、有效降低血糖:理想的长效胰岛素应能模拟正常人胰岛素基础分泌,在注射后持续少量释放,每天注射1次即可控制空腹血糖。研究表明,地特胰岛素每日皮下注射1次,与甘精胰岛素的作用时间相似,可长达24小时。相比其他基础胰岛素,地特胰岛素无明显的血药峰值出现,从而提供相对平稳、接近生理状态的基础胰岛素分泌。在本届EASD年会上,一项药效学研究显示,地特胰岛素和甘精胰岛素一样,降糖作用长达24小时。临床研究证实,在糖尿病患者中使用地特胰岛素1天1次,其对血糖的控制作用与其他基础胰岛素相当。
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    　　个体内变异小,降低低血糖风险:临床研究表明,与中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH胰岛素)和甘精胰岛素相比,地特胰岛素个体内变异小,能够提供更易预知的平稳降糖作用。这种特性也是地特胰岛素与NPH和甘精胰岛素相比的优势所在,这主要是基于98%的地特胰岛素在血液中与白蛋白结合,在注射前无需混匀,注射后无沉淀形成,通过注射部位胰岛素的存留还可使其被缓慢吸收。该特性体现在临床应用中则为血糖波动小,低血糖风险降低。

5 T. h9 d1 E4 o) f) c) r    　　减少体重增加:临床研究证实,与传统基础胰岛素相比,地特胰岛素显示出体重增加幅度更少的优势,而且随着BMI增高,其减少体重增幅的益处越明显。
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    共享精彩研究成果
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- I  y) H. k  i6 ]6 m    　　现从今年EASD年会上诸多地特胰岛素的相关研究中撷取几项与读者分享,希望对临床医生深入了解地特胰岛素这一糖尿病家族的新成员有所帮助。

    　　1.地特胰岛素1天1次给药,有效控制血糖
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  b4 w0 b4 D4 H* }    　　奥地利学者进行的一项有重要意义的钳夹试验比较了每日1次地特胰岛素与甘精胰岛素对1型糖尿病患者24小时血糖控制情况。结果显示,同为基础胰岛素类似物,地特胰岛素和甘精胰岛素的作用时间均可持续约24小时,因此均可1天1次给药。同时,糖尿病患者可受益于地特胰岛素更少的日间降糖效应波动。
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% L+ G7 V& Z  y' `5 u# e) V2 n    　　2.地特胰岛素短期和长期血糖控制效果良好

    　　24小时平稳控制血糖:美国学者用血糖监测系统比较了地特胰岛素和甘精胰岛素对2型糖尿病患者24小时血糖的控制情况。结果显示,两药每日注射1次的降糖效果相当,无论在基础时段(12PM-6AM)还是全天,甘精胰岛素和地特胰岛素对血糖的控制基本无显著差异。

    　　长期安全有效控制血糖:瑞典学者报告了一项在1型糖尿病患者中进行的长达4年的研究,患者在既往接受基础-餐时胰岛素治疗但血糖控制不佳的情况下,改用地特胰岛素加既往使用的速效胰岛素类似物治疗4年,HbA1C水平自基线时的(7.9±1.6)%显著降低至(7.3±1.2)%(P<0.001),并且体重未增加,无重度低血糖事件报告。

* [. J* c0 [1 Y" ]    　　3.PREDICTIVETM研究

7 w/ m1 t) d7 V7 m  v8 T% C    　　地特胰岛素在临床实践中的作用在PREDICTIVETM研究中得以体现。这是一项大样本、开放、前瞻性观察研究,纳入来自20多个国家的35000例1型和2型糖尿病患者。近期法国的52周数据显示,在欧洲人群中,地特胰岛素每日1次即能严格控制血糖,并且患者能很好地耐受。会上报告了该研究的4项亚组分析结果。
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# `) W8 ?( b, a# w+ ]; y    　　适用于老年患者:由于担心不能耐受胰岛素治疗的副作用,许多医生不愿给予老年患者起始或强化胰岛素治疗。PREDICTIVETM研究结果使医生们打消了这个顾虑。因为在该研究中,年龄>65岁的老年1型和2型糖尿病患者在医生的指导下使用了地特胰岛素,治疗12、26和52周时,患者的HbA1C水平均较基线时显著降低,而且严重不良反应和低血糖发生危险均很低,体重也未增加。表明地特胰岛素是老年患者的一种很好的治疗选择。
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( {: M8 g- U# J. q7 l8 @    　　减少低血糖事件:空腹血糖变异(FGV)被认为是糖尿病并发症和糖尿病病情不稳定的独立危险因素。PREDICTIVETM研究中一项分析显示,治疗前用过任何长效基础胰岛素(NPH或甘精胰岛素)的1型和2型糖尿病患者接受地特胰岛素治疗3个月后,较低的FGV与患者夜间低血糖事件发生率较低相关,因此FGV可以作为夜间低血糖的标志物。地特胰岛素可能通过降低FGV改善代谢控制,并降低夜间低血糖发生率。

    　　强化治疗策略选择:使用口服降糖药联合基础胰岛素后血糖控制不佳的2型糖尿病患者需要强化治疗,有些临床医生倾向于增加胰岛素使用频率,但如果餐时胰岛素水平无法测定,则这种方法疗效有限。PREDICTIVETM研究中一项对12周时的数据分析显示,接受基础胰岛素加口服降糖药治疗的2型糖尿病患者,将基础胰岛素换为地特胰岛素后,患者显著获益。表明在1天1次地特胰岛素基础上加用餐时胰岛素则可以安全有效地控制血糖。
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" R, s& ]$ U2 O8 u    　　减少体重增加在高BMI患者中更明显REDICTIVETM研究的另一项亚组分析在未接受过胰岛素治疗的2型糖尿病患者中评估了地特胰岛素治疗者体重变化是否与BMI相关。地特胰岛素治疗12周后,患者体重增加非常少,治疗26周和52周后,患者体重仍无明显变化。地特胰岛素减少体重增加的益处在BMI较高(>30 kg/m2)者中更为明显。
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5 t9 W9 G" n, t    　　4.基础研究

    　　丹麦Fledelius等在动物模型中比较了地特胰岛素、NPH和甘精胰岛素对2型糖尿病大鼠血糖控制、体重和脂肪量的影响。研究发现,治疗4周后,3组HbA1C水平降低程度无显著差异,但地特胰岛素组大鼠体重和脂肪量增加程度显著低于NPH和甘精胰岛素组。表明在血糖控制程度相同的情况下,地特胰岛素可以显著降低体重和脂肪量增加程度,从而减少肥胖发生

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