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发表于 2007-11-18 13:11:38
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第六章 影响中医临床研究质量的因素及控制
: j* N( r6 `$ u" p中医临床研究已有悠久的历史。对中药临床疗效的观察资料,大多数还是案例总结。如果要评价中药的真实临床疗效,还是需要进行二、三期严格对照的随机临床试验,以便排除各种偏倚,控制机遇,减小误差,进一步提高中医临床试验的质量。本章主要介绍临床研究偏倚的产生及其控制,机遇的认识与控制、以及患者依从性的评价与措施这三部分内容。2 k& P1 {- x: a$ l
第一节 临床研究偏倚的产生及控制1 a+ m* a) a, N) A4 c! F% k
一、偏倚的基本概念
! ~; `/ i$ Z, d9 v8 e* u' m9 a, u2 Q 偏倚是误差中的一种,属于系统误差。任何一项科学研究都可能产生偏倚,掌握识别偏倚和尽可能避免或控制偏倚的能力是临床科研人员的基本功之一。
( a( C% n7 y/ E(一)偏倚的定义 J6 Z& w ~ i! m4 P+ E: ?: B$ W# Q
偏倚(bias)是指在研究过程中,由于某种或某组因素的影响,使研究的结果或结论系统地偏离真实情况,其偏离的方向一致或基本一致,这种系统误差称为偏倚。真实情况必须有“金标准”即规范标准或相对可靠的标准来度量真实值,从而才能度量误差的大小和误差的方向。
. u8 T6 E |$ J例如,某科医师测量单个病人的舒张压,用动脉内插管法测定,可获得真实的舒张压值,经多次测量其均数为80mmHg的血压值,但此法不可能用于常规测定;于是再用血压计反复测量该病人的舒张压,各次测量结果均在插管法测量值得右侧,其均值为90mmHg。由血压计测量个体血压所得的数值与插管法测量所得的数值之间的误差,即为偏倚。这种偏倚是由于检查方法的不同引起的,属于系统误差。+ f* h* D& h& |6 P6 X: G
(二)偏倚的方向; Q; e0 d/ ?0 x O ?$ |
在临床研究中偏倚的方向可以分为正偏倚和负偏倚两种。当测量值大于真实值时为正偏倚;当测量值小于真实值时为负偏倚。
8 ]# M% w. w; v/ O' K: c3 X(三)偏倚的分类 + e% p E9 _7 ~6 d/ `
关于偏倚的分类目前尚无统一标准。一般按偏倚产生的主要原因来进行分类,可分为选择偏倚(selection bias)、信息偏倚(又称测量偏倚,或观察偏倚)(measurement bias)和混杂偏倚(confounding bias)三大类。
' k6 y: F6 n5 D6 |二、临床研究偏倚产生的主要原因% _ H& p* `* P: a7 V
按偏倚的分类来说明偏倚产生的主要原因。
: O' u' R/ t$ M9 r7 T8 H1 o(一)选择偏倚
! y. w+ ^0 F. t: V% e7 v5 J& U5 d选择偏倚是由于研究者在选择观察对象时,由于选择条件的限制或设计失误、选择对象的方法不当等原因造成研究结果与真实情况之间有误差,这种误差称为选择偏倚。选择偏倚包括:入院率偏倚、检出证候偏倚、易感性偏倚、现患病例-新病例偏倚、非同期对照偏倚等。
7 R Z! q) x& t$ q5 E5 E, ](二)信息偏倚 . b, K4 B# y8 }& \- x; g
信息偏倚是由于在临床信息收集、整理过程中各种原因的影响而出现的误差,这种误差称为信息偏倚。其原因可来自研究者的观察方法、测量方法不一致、或者是检查的准确度差等因素;和研究者的回忆错误、没有回答有关问题、不接收测量和检查等原因所造成的。信息偏倚可分为:回忆偏倚、不应答偏倚、失访偏倚、调查偏倚、临床资料遗漏偏倚、不接收测量偏倚、不敏感测量偏倚和错误分类偏倚等。
6 [4 W1 H# J( r# C* Q' C: ?(三)混杂偏倚/ A6 W' b% W) ?( L
混杂偏倚是指当研究某一危险因子与疾病的因果关系时,往往有其他的危险因子(即混杂因子)干扰着研究的危险因子,由于混杂因子引起的使研究的危险因子与疾病之间的真实性联系被歪曲而出现的误差,这种误差称为混杂偏倚。在多因子疾病病因研究中,混杂作用可经常出现。7 f: I1 U3 @$ ?0 A/ O) E2 r/ h U
三、选择偏倚及其控制3 h3 M% r; I2 t2 o3 |
(一)选择偏倚的种类( h- @: t7 J. w( i6 C9 C$ d
常见的选择偏倚有下列几种:$ a2 ]9 J8 R+ w' T# D
1、入院率偏倚
+ H+ ?5 Q$ W' v( f5 Q又称伯克森氏偏倚。入院可以指住院,也可以指就诊。在进行病例对照研究探索病因时,病例组合对照组具备和不具备某一因素者由于入院的概率不同,可能产生某因素与该疾病的虚假联系;这种虚假的联系(即偏倚)叫做入院率偏倚。引起入院率偏倚的原因是多方面的,例如疾病的严重程度不同,病情严重的住院率高,而轻型的病人往往不一定到医院去看病;看病住院是否容易,当医院供大于求时,病人看病住院就容易,入院率就高;居民的经济收入水平和有无医疗保障制度(如公费医院、劳保医疗等也会影响入院率的高低。在大医院对病例进行临床治疗效果研究时,病例的病情重、死亡危险因素多,则病死率比较高;而在某一社区人群中某病的病死率往往要比医院里的某病病死率要低的多,这主要是由于入院偏倚等原因所造成的。, w4 V5 z# J8 t0 {* Q2 Y
2、检出征候偏倚 9 u ~! k& d% v
检出征候偏倚也称检出偏倚。当某一因素与某一疾病并无因果关系联系,但因这因素能促进类似该病的症状和体征出现,使患者急于求医,医生注意这种临床表现和疾病的早期诊断,使该病的减除率大为提高,从而得出某因素与该病有因果关系的联系,这种因某种因素促使该病检出率提高而造成的虚假因果关系,称为检出征候偏倚的联系,这种因某种因素促使该病检出率提高而造成的虚假因果关系,称为检出征候偏倚。例如有人研究服用复方雌激素与发生子宫内膜癌之间的联系,使由于早期病人中服用雌激素可以导致引导出血从而迅速就医,在就医时被发现有子宫内膜癌早期的机会就增多,而那些即无症状又不服雌激素的早期病例,未能被包括在观察病例之中,造成所得结论出现了偏倚所致。) @: h* a N: t9 z7 `1 O! k# p" j7 `) n
3、易感性偏倚 : m5 c: k- c k) ~! N# v3 E8 }
易感性偏倚主要指两组人群对疾病易感性的差异,如儿童对麻疹易感性高,而中青年对麻疹的易感性低;如果研究某一疫苗对某病有无预防发病作用时,两组的观察对象其易感性应相同或相似时,才能得出正确的结论。有人把易感性偏倚亦可指两组人群可能处于同一疾病的不同阶段或同一疾病的不同临床类型,这样比较两组病人的治疗效果是就会出现差异,这种差异可能不是药物疗效的不同,而是由于疾病的不同阶段或不同的临床类型对药物治疗的敏感程度不同而引起的差异。
4 i* u' \: ]! D4、现患病例—新病例偏倚
2 e" `: i |7 N; S2 k, Z% i又称存活病例偏倚,或奈曼偏倚。在病例对照研究中所收集的病例,往往是某病的存活病例、或比较典型的现患病例,而不包括某病的死亡病例、轻型、亚临床型病例以及痊愈者,其病例选择就有偏倚存在,其研究结果往往与队列研究结果存在很大的差异,由此得出某因素与某病的联系往往有偏倚存在;这种由于在病例对照研究中选择现患病例发生的偏倚称为现患病例—新病例偏倚。如对某些慢性病病因调查研究中,发现暴露于某种危险因素(如吸烟、饮酒)强度大,且暴露时间长的病例,在调查时相当一部分人已经死亡,而暴露强度一般的病例中,幸存比例相当高。特别是当这种危险因素在社会中广泛存在,则对照组的暴露比例也比较高时,调查结果有可能明显低估了这种危险因素的作用。最好是采用队列研究方法,或选用新病例进行研究。
! |& c$ @8 F% T0 b0 R5、非同期对照偏倚 w$ {$ D5 {, C* V, V0 {0 ~
非同期对照病例与观察组病例,两组的可比性差,因为疾病的诊断,病情的轻重和治疗情况等因素,因时间的不同而发生明显变化时,从而产生偏倚,这种偏倚称为非同期对照偏倚。例如,90年代使用某一种抗菌素治疗猩红热的疗效,与40年代使用同一种抗菌素的疗效相比较时,前者的治愈率高、并发症少,这主要是因为猩红热的治病病原菌—乙型溶血性链球菌的毒力随着时代的变迁而减弱,病人的临床症状变轻,并发症减少所致,而不是药物的主要作用。
$ [# }; t& T! h: P* a5 o6、排除偏倚' `4 |$ |: a) h
对研究组和对照组的观察对象的任何排除,在两组中不相同时所引起的误差,称为排除偏倚。在进行病例对照研究时要注意避免这种误差的产生。. l9 d8 {) ?% R3 c# n
0 }: d. L( b+ G' ] U( f7 y) ? . w( n; s8 k/ j# H! m) Q: q
状态 离线 #22发表于 2005-5-27 17:11 资料 短消息 加为好友 ( i$ z0 @6 ~, l6 N8 B% f
(二)选择偏倚的控制
; z8 L0 D, T1 Q3 `消除或防止选择偏倚产生的有效办法、是在课题设计阶段对产生选择偏倚的原因采取相应的措施,防止偏倚的产生;一旦选择偏倚已经发生,再进行校正往往是比较困难的。防止选择偏倚的关键是科研设计人员能够预见或估计到本课题研究可能出现哪些偏倚,在设计阶段要尽量减少可能的选择偏倚产生,其主要措施有:
5 c5 P4 p7 t+ `- ]) O; K) k1、对研究对象要随机分配、随机分组
3 j6 A, U R1 ~! r9 s5 E采取随机抽样方法选择研究对象并进行分组时,可用随机数字表等方法进行实施。尽量要使两组除研究的那个因素(例如药物)不同外,其他的有关条件和影响因素应均匀一致,使其两组具有多方面的可比性。故科研人员不能随便安排谁是观察组,谁是对照组;更不能安排病情轻的病例为一组,病情重的为另一组等非随机分配病人的方法应用。
6 M$ j" d& [* z+ o3 p2、多设对照组
6 R- x3 {( s' [( _8 C; d0 k4 b有条件时可设立两个或多个对照组进行病例对照研究,一个对照组来自社区人群,其他对照组可来自多个医院。并要求病例和对照的研究对象都是同一个时期的。
2 |1 X9 i3 ^) ]" c3、尽量选用新发病例作为研究对象
. d/ X! Q. q# {& a2 Z" o4 \一般不选用老弱患者作为研究对象。2 ~7 J9 e3 R, a3 f8 Q$ R
四、信息偏倚及其控制
" ?" {! J0 H( f" X在临床研究中,由于在信息收集和整理过程中,因各种原因而产生的偏倚均称为信息偏倚。 3 F7 ?, n2 I" T. X
(一)信息偏倚的种类3 M y. W7 h& a
常见的信息偏倚有下列几种:
6 Q# ^) m& z/ d6 v) N1、回忆偏倚
, d$ X, z. B1 h0 _1 @6 G回忆偏倚是指被调查者的记忆失真或不完整,使其准确性与真实情况之间存在着误差。回忆偏倚最容易发生于病例对照研究,在现况调查和回顾性队列研究中,凡涉及需要回忆的调查内容也都有可能发生。病例组和对照组的回忆偏倚可能不一致,往往表现为病例组的记忆较对照组准确。
: x9 z7 r$ t2 z* \9 z3 a6 f3 s- ~2、无应答偏倚# H \! e' @* V% o6 B; J
在进行调查中,当面询问、信访或电话询问时均会出现无应答现象,而且无应答者与应答者往往存在着系统差异,这种偏倚成为无应答偏倚。例如,信访调查人群吸烟情况时,不吸烟者回信答复的多,即无应答率低;而吸烟者的回信答复的少,即无应答率高。
* ~ B5 r K: t; T: W# r N* `3、失访偏倚
+ U4 ], h- r4 [9 ]( `被研究对象迁走、意外死亡或与研究的疾病无关的死亡,以及本人退出试验等,均可造成失访。尤其是在队列研究中由于观察时间较长,有的人因各种原因而退出观察行列;而在慢性病的治疗效果观察中,由于药物的副作用而退出治疗,这样最后观察结果的人数,明显少于开始进入观察的人数。由于失访而出现的偏倚称为失访偏倚。一般课题研究的失访率最好不超过5%,否则应慎重考虑结果的解释和推论。' ~, ~+ s8 i. }+ k! R2 f. ^
4、调查偏倚
B! e- G0 d3 ^ o3 F调查偏倚是在调查病例与对照时,由于两组的调查环境与条件不相同、也可能是调查人员的质量不高从而造成了两组的误差,这种偏倚称为调查偏倚。例如病例是在医院住院期间进行调查,而对照是在家庭中进行调查;调查者对病例和对照的态度不同,或者是病例及对照分别由两个人进行调查,其调查方法和质量有差异;也有的是由于仪器没有校正或准确度差而引起的。如血压计未经标准校准,从而使测量的血压值发生偏倚。
9 v' P6 }4 d0 J+ O% ~$ |5、临床资料遗漏偏倚
, k" H, l( G( q/ P由于临床资料中有的经过检查结果正常或阴性,但未做记录;或者是未经检查没有做记录,导致临床资料遗漏和不完整。如与完整的临床资料相比会产生误差,这种误差称为临床资料遗漏偏倚。
. }' v6 B/ r7 I# G2 W. ~2 R: x# P6、不接受测量偏倚* n0 w' A7 j" M4 \. u
由于检查测量方法易造成损伤、疼痛等结果时,被检查者拒绝和逃避检查,造成两祖被测量检查的数量不相同从而产生偏倚,这种偏倚称为不接受测量偏倚6 C* q1 d- d6 E/ @
7.不敏感测量偏倚 @0 x; {" P3 h
当一个检测试验的结果不足以检出临床有意义的变化和差别时,这样就产生了假阴性的误差,这种误差称为不敏感测量偏倚。
6 E5 R1 d; H( O8 V: c% R8.错误分类偏倚
2 B: I) C+ ~9 z( H0 s8 M如果在调查中使用的方法偏离了规范标准,则有可能产生错误分类偏倚。这类偏倚在对疾病诊断判定时有可能发生。, X2 K' F( G* H- M8 ~6 [ v {8 b
(二)信息偏倚的控制
/ y3 f9 W' ^9 Z! a控制信息偏倚的产生,主要是在收集信息阶段,针对产生信息偏倚的原因采取相应措施。
; A) M; r# I6 q4 o7 g9 {1、加强对调查研究人员的培训,提高调查质量;必要时采用盲法来收集资料和数据2 F0 r3 ^# T# s+ s6 _
在药物临床实验时,可使用单盲法、双盲法、或者三盲法,使被研究的对象,研究者以及资料整理分析人员分别不知道或知道分组的情况,从而避免主观偏见或偏倚影响观察结果。
3 ^$ h: j U+ V2、设计完善的调查表
* g$ `. m8 L+ Z在调查表中回忆的内容,要尽量采用不宜为人们忘* J# _/ g6 T& \& S- V) V
记的重要指标作为调查内容;重视问卷的提问方式和调查技术,减少调查中的回忆偏倚。
) g( B0 k6 D' t8 R# c8 K* ^+ m, Q' G3、提高应答率,减少失访率
- ~3 H* Z+ I7 J% n* i: @在调查中遇到无应答者要分析原因,针对具体
& F3 V) c1 J' ]5 [- ~情况采取补救措施,设法取得应答。在尽量减少失访,了解失访的原因,并以每个观察对象按原分组追踪观察到底。
d. R# n5 N, u1 N; z8 K4、科研用的测量仪器要精良,使用前必须校准% o/ ]) | T3 @
不精确的仪器不要使用,以减少假阴性的误差。要用同样的方法,同等的态度对待每个被调查对象。在掌握诊断规范标准时宽严要一致,以减少错误分类偏倚.9 L2 `$ g: }# R7 ~3 _
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