中医临床研究方法指南

yanshoufeng · 发表于 2007-12-4 12:00:52

常用的判别观测一致性的衡量指标有：
（一）Kappa(K)值
Kappa(K)值，适用于计数资料的一致性评测。可由四格表的数据加以计算。示例如下：
表7-1 两医生辨证的一致性评测
乙医生
气虚血瘀血瘀
甲
医
生气虚血瘀381048(a+b)
血瘀63642(c+d)
44(a+c)46(b+d)90(a+b+c+d)
N=a+b+c+d
由上表计算，得
观察一致率Po=a+d/N=(38+36)/90=82%
机遇一致率Pe=[(a+c)(a+b)/N+(b+d)(c+d)/N]/N=[(44×48)/90+(46×42)/90]/90=49.9%
非机遇一致率=1-Pe=1-49.9%=50.1%
实际一致率=Po-Pe=82%-49.9%=32.1%
Kappa= =0.64
Ｋappa值表明了两位医生的观测值的一致有多大程度是由非机遇带来的，也即真正一致的程度。
Ｋappa值范围在＋１与－１之间。若Ｋappa值>0.6，表示一致性相当可靠。
（二）组内相关可靠性系数（Intra-class Correlation Coefficient of Reliability,R）
用于计量资料（包括评分值）的两次重测或者多个评定者对多名病者评测的可靠性判断。其主要原理是通过方差分析比较组内方差和组间方差加以确定的。其计算公式如下：
Ｒ＝（１）
即Ｒ的估计值由样本的真实值方差与观测值方差之比确定之。式中
（２）
（３）
由式（１）（２）（３）演算得：
Ｒ＝（４）
式中ＢＭＳ：组间均方；ＷＭＳ：组内均方；Ｋ：重复评测次数
一般认为：Ｒ<0.4,可靠性差；0.4<R<0.75，可靠性尚好；R≥0.75,可靠性甚佳。
下例示应用Ｒ值评测临床观测的可靠性：
1、两名研究人员对同一批受测者的盲法检测积分如下：
表7-２受测者甲皱微循环两次积分值
序号第一次
积分值第二次
积分值序号第一次
积分值第二次
积分值
１5.35.2124.54.8
２3.94.3133.93.5
３4.53.9141.62.0
４3.14.6152.31.8
５2.22.1163.23.6
６4.13.9171.21.3
７2.11.6180.70.9
８2.92.8191.51.1
９2.82.1203.74.1
101.71.7212.02.2
113.35.0221.51.3
2、根据表7-2资料的方差分析
表7-3 根据表7-2资料的方差分析
方差来源自由度方差均方
组间２１70.143.34
组内２２3.870.176
总４３74.01
Ｒ＝＝＝＝0.90
Ｒ＝0.90，表明两名研究人员评测的可靠性很高。
四、证候微观指标价值的评测
由于把证候作为机体的一种“综合反应状态”，对微观指标的选择及其价值的评价，从临床流行病学/DME方法出发，至少应考虑两方面的因素：一是指标的相关性，主要从敏感度（Sensitivity）、特异度（Specificity）、准确度（Accuracy）加以综合评价；二是多指标的综合判断。否则难以反映证候的本来面目。
（一）指标的相关性
1、敏感度
指确有该证的病人，微观指标的结果为阳性的人数比例，乃是该指标能检出确有该证候的患者的能力。
应用四格表计算：
敏感度=
2、特异度
指确无该证的研究对象中该指标测试的结果为阴性的人数比例，即该指标能正确识别全部未有该证的研究对象的能力。
应用四格表计算：
特异度=
3、准确度
指该指标测试结果中正确部分（阳性+阴性）的比例。
应用四格表计算：
准确度=
表7-4 指标的敏感度、特异度、准确度计算方法（模拟）
临床诊断肾阳虚证
是否
尿17-羟
类固醇+
-55 a b 7a+b 62
49 c d 84c+d 133
合计 104 a+cb+d 91 Σ 195
根据上表各数据：
敏感度= = =53%
特异度= = =92%
准确度= = =71%
（二）多指标的综合判断
用多个指标联合测试的方法，以提高试验的敏感度和特异度。联合测试的方法有两种，即并联测试和***测试，亦称平行测试（Parallel Tests）和系列测试（Serial Tests）。
1、并联测试
同时进行多项指标的测试，只要其中有一项阳性，即可认为有该证候的存在。
并联测试的敏感度与特异度可用下列公式计算：
联合敏感度=敏感度Ａ＋（１－敏感度Ａ）×敏感度Ｂ
联合特异度＝特异度Ａ×特异度Ｂ
（敏感度Ａ示Ａ指标的敏感度，余类推）
２、***测试
指连续进行多项指标测试，要求每项指标皆有阳性时，才认为有该证候的存在；而只要任何指标出现阴性结果，即终止该系列测试。该方法可以提高特异度。
***测试的敏感度与特异度可用下列公式计算：
联合敏感度=敏感度Ａ×敏感度Ｂ
联合特异度＝特异度Ａ＋（１－特异度Ａ）×特异度Ｂ
一般认为，敏感度和特异度是一对较能综合地反映一项测试准确性的指标。当测试方法和阳性、阴性（正常、异常）的临界点确定之后，指标的敏感度与特异度通常是固定不变的。对于同一项指标来说，如果其正常与异常的临界点变动，则其敏感度与特异度也发生变化。敏感度提高，则特异度降低；反之亦然。因此，如何确定临界点，需结合专业知识综合考虑。
中医学证候微观指标的价值评测是一个较为复杂的问题。上述提供的方法是以临床的证候诊断视为“黄金标准”（Gold Standard）为前提的，然后将测试的结果与“黄金标准”作比较。然而证候的临床诊断如何达到或接近“黄金标准”，本身就是一项尚待解决的课题。
五、群体调查方法
群体调查方法是根据一定研究目的而在特定的人群中所进行的大样本调查。目标人群可为医院的患者或社区中的健康或患病人群。为进行某一临床决策时也可以专家群体作为目标人群，建立群体调查需特定的调查工具（Instrument）或调查问卷（Questionnaire）。调查工具的建立需经一定的程序，一般包括项目的选择、项目的增减、小样本的预测、工具的效度（Validity）、信度（Reliability）和反应度（Responsiveness）的评测与应用。群体调查常需应用经统计学方法从定量化概率估计去分析调查结果、推导调查结论。
群体调查方法可广泛用于临床研究的各个领域。在证候研究中，可用于证候及其相应症象的分布、证候标准的建立和评价、证候的病因研究等。
如前所述，关于证候的理论和实践是中医学有别于西医学的一大特点和优势。因此，有关证候的研究引起了学术界的广泛兴趣与重视。本章在既往已经取得的研究基础上，着重从临床研究的角度，就其研究范围与方法作了一些探讨。然而，似乎可以说，对于证候的概念、命名、标准、临床表现，历代文献记载不一，现代医家的认识与论述也不尽相同，证候的复杂性和难度可想而知。因此，本章所涉及的内容，充其量只能作为研究思路与方法上的参考。

第八章中药新药的临床试验

临床试验对于中医药的有效性、安全性评价具有特殊地位和重要意义。中医药在研究过程中的复杂性，及其内在组份及相互作用的复杂性，在某种程度上影响了研究结论的客观性和准确性。由于多重因素更增加了预知和控制的难度，也给药学和药效、毒理的研究带来了更多的困难。中医药已有两千多年的历史，并有相当的临床基础。通过严格的临床试验，会更客观的对试验及药品本身做出科学、准确地判断，以保证其用于疾病的有效性和安全性。

第一节药品临床试验的定义与意义
药品的临床试验(Clinical Trial) 是指任何在人体（病人或健康志愿者身上）进行的药品的系统性研究，以证实或揭示研究药品的作用、不良反应及/或研究药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定研究药品的疗效与安全性。
以人作为受试者的生物医学研究，是以改进疾病的诊断、治疗和预防方法，提高对疾病病因学和发病机制的了解为目的。实验药理的研究结果，可以为临床可能产生的有效性和安全性提供依据，然而我们却无法在实验中认定在体外的细胞培养、动物实验所得到的实验结论在人身上一定表现其有效性和安全性。从这个意义上说，医学研究过程中的非临床部分包括药学、药效与毒理等，其出发点和归宿都在于服务于临床。任何药物和诊疗方法，其针对疾病的有效性和安全性评价，最终都必须经过在人体上所进行的真正的试验才能加以证实。
医学的进步是以研究为基础的，中医药的研究最终在一定程度上有赖于以人类为对象的临床试验。为保证临床试验在科学基础上的可靠性，遵循生物医学研究的准则，旨在进行诊断、治疗和预防用途的临床研究时，保证其质量，在科学上和伦理道德上都要以完善的方式进行设计、实施、终止、稽查和报告。在这广阔的领域，临床试验将对促进中医药的发展发挥重要作用。

第二节药品临床试验的管理规范（GCP）
一、我国GCP基本框架组成
我国GCP由十三章六十二条款及两个附件组成，主要包括以下章节：
——总则
——临床试验前的准备与必要条件
——受试者的权益保障
——试验方案
——试验研究者的职责
——申办者的职责
——监视员
——记录与报告
——统计分析与数据处理
——试验用药品的管理
——临床试验的质量保证
——多中心试验
——附则：包括附录1“赫尔辛基宣言”；附录２“临床试验必需文件及其保存。”

yanshoufeng · 发表于 2007-12-4 12:01:24

二、我国GCP主要涵盖内容
（一）临床试验的基本原则
1、符合法规要求
中医药的临床试验应具有完整的科学资料并按规定程序进行申报，经卫生行政部门药政管理机构批准，在指定的临床医院严格按照GCP管理规范进行。
2、科学性
对临床试验的全过程，从设计、实施以及数据的收集和处理，资料总结，结论推导等都必须遵循严格的科学法则；对试验的每一阶段必须进行质量控制与质量保证，以确保所得数据的可靠、正确。
3、符合道德规范
临床试验的最终目的是为了减少病人的痛苦，提高人群的健康水平。只有在符合病人利益时，医生才可进行人体的临床试验。因此遵循一般的伦理、道德规范，即赫尔辛基宣言所体现的基本原则，保护受试者的权益是不能忽视的原则。
（二）受试者的权益保障（伦理）
伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的两项主要措施。
《规范》就伦理委员会的组织形式、工作方式、具体工作内容做了详细说明。确认伦理委员会工作目的是：从确保受试者权益，并为之提供公众保障的角度对临床试验进行监督。《规范》规定伦理委员会的工作性质是独立的，不受任何参与试验者的影响。试验方案须经伦理委员会同意并签发赞同的意见后，方能实施。试验期间所有试验方案的修改或发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告等。
《规范》针对受试者自身的权益保障措施主要有：在取得受试者知情同意的基础上方能进入临床试验研究。受试者有权知道包括试验目的、试验过程、期限与检查操作、预期受试者可能的受益和可能发生的风险与不便。受试者参加试验应是自愿的，并有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭受歧视和报复。受试者在受到非正常损害时，有获得适当治疗和补偿的权利等。
（三）试验研究者的职责
试验研究者涉及临床试验的实施及评价过程。《规范》提出其主要职责有：
1、试验研究者资格及试验条件的确认。
2、负责向受试者说明有关试验的详细情况，并取得受试者的知情同意。
3、负责整个临床试验的实施：了解并熟悉试验方案和试验用药的管理使用；严格按照方案和GCP的要求进行临床试验；保障受试者的安全，恰当处理试验过程中的不良反应；准确、完整、合法、及时地提供试验数据及试验记录；对试验过程及结果进行统计分析与数据处理，提出总结报告。
（四）申办者的职责
《规范》在申办者职责方面增加了较多内容，更多地强调申办者对临床试验的组织作用和监督机制。主要内容有：
1、发起、申请、组织、资助和监视临床试验
《规范》明确指出由申办者组织临床试验并监视试验过程，而不是单纯由试验研究者组织临床试验。其组织程序为：申办者在获得药政管理部门批准并征得伦理委员会同意后开始按试验方案和本规范原则组织临床试验。
申办者对临床试验的监督机制表现为：研究者不遵从方案，药品临床试验管理规范和法规进行临床试验时，申办者应指出以求纠正，如情况严重或持续不遵从则应中止研究者参加临床试验并向药政管理部门报告。
2、由申办者提出建议进行临床试验的单位和研究者人选，认可其资格及条件。
3、实行申办者任命的监视员制度
《规范》规定由申办者任命经过训练的人员作为监视员，监视临床试验或多中心试验的进行，以证实受试者的权益受到保障；监视试验中报告的数字准确、完整无误；监视试验遵循己批准的方案、药品临床试验管理规范和有关法规进行。
4、建立由申办者负责的临床试验的质量控制与质量保证系统
《规范》强调了申办者对试验数据可靠性及试验质量保证的职责，并提出临床试验质量保证的内容。
5、申办者应对试验中发生与试验相关的损害或死亡的受试者提供适当的治疗或经济补偿，也向研究者提供法律上与经济上的担保。
（五）《规范》提出申办者与试验研究者的共同职责及相互关系
试验研究者与申办者共同研究并签署临床试验方案，提交伦理委员会批准；共同研究和处理临床试验中所发生的严重不良事件，并及时向药政管理部门报告。《规范》规定了双方所需要保存的文件及时限，其中明确指出试验总结报告及试验原始资料由申办者保存，基地仅保存其复印件。
（六）多中心试验的基本要求
《规范》还就多中心试验的基本要求做了原则性的说明

第三节临床研究计划

一、制订临床研究计划的重要性
临床研究计划是指记录临床研究背景、研究目的，描述试验设计、试验方法、试验组织、数据处理与统计分析方法、研究进度以及临床研究过程管理的书面文件。
制订临床研究计划的意义是用尽量少的人力、物力与时间，获得尽量多的可靠的结论。由于临床研究的复杂性与特殊性，因此进行临床研究之前更应事先制定好一个严密的临床科研计划。周密、合理、科学、可行的临床研究计划是完成临床研究的有力保证，否则，由于研究目的不明确，科研设计有缺陷，研究进度安排不周等将会给研究工作带来难以弥补的损失，造成不应有的浪费或降低研究结果的价值，甚则得出错误的结论，或使整个研究归于失败。

二、临床研究计划的主要内容
一般来说，临床研究计划包括研究背景、研究目的、研究对象、研究因素、分组方法、对照药的选择、用药方法、剂量及疗程、试验方法、观察指标、数据处理及管理、统计学设计、研究进度、经费计划以及质量控制等等。
虽然根据临床研究目的，临床研究计划会有些不同，但基本上都包括以下几方面：
（一）立题
立题也就是立出具体的科研题目，要用最精练的文字对该项研究研究工作全貌作高度的概括。题目是研究者对某一问题在理论认识和实验手段方面都有较全面的认识，经充分蕴酿和实践准备，选定课题后才拟定的。思想鲜明、概括性强的题目应能直接或间接反应出研究对象、研究因素、试验效应这三个环节及它们的联系。如：
《××复方
对胃溃疡临床疗效的观察》
∶
　 ∶ ∶ 　
研究因素
　
研究对象
处理效应
　
（二）研究背景
简明扼要地说明进行该临床研究的原因，临床研究任务的来源，临床研究实施单位。
（三）研究目的
研究目的，即临床研究需要解决的问题。确立明确的研究目的，是制订临床研究计划的前提，只有围绕研究目的制订临床研究计划，才能达到预期的研究结果。
（四）临床科研设计的主要环节
临床科研的主要环节是指施加因素、受试对象、试验效应，必须围绕这三个环节来进行临床科研设计。
1、施加因素
应具体描述施加因素的类别、水平、作用于受试者的方式、途径、时间，对于该因素可能受干扰产生的误差的控制方法等，如试验组研究对象接受施加因素时的合并用药问题等。
2、受试对象
临床科研设计中应明确规定确定受试对象的西医诊断标准、中医证候诊断标准、纳入标准、排除标准。
西医诊断标准、中医证候诊断标准应选择国内外公认的标准，尽量采用客观指标，如实验室检查、X线等。
经过诊断标准确定的受试对象不一定能完全适合研究目的及研究需要。因此还必需规定纳入研究的对象的其它条件，如性别、年龄、病型、病情、病程等。
符合上述诊断标准、纳入标准的受试对象可能同时兼有其它病证或其它伴发状况，从而可能影响对试验效应的评价。因此还应同时规定受试对象的排除标准，以尽量减少对试验效应的干扰。
严格规定确定受试对象的诊断标准、纳入标准、排除标准还有利于避免或减少临床研究中的不一致性及混杂因素的产生，从而提高对试验效应评价的可靠性与真实性。
如进行新药研制，受试对象的有关标准必须同时符合“新药审批办法”及有关法规的要求。
3、试验效应
受试对象对于施加因素的反应，称为试验效应。试验效应只有通过相应的指标才能具体反映出来。
确定观察指标可根据专业知识，参阅医学文献，针对研究目的来慎重选择，观察指标应尽量具备：
有效性（关联性）、客观性、准确性、可靠性、灵敏性、特异性等条件。
确定指标后，应规定指标检测、观察的手段和方法；应对指标测试或观察的可靠性、主观指标的客观化、指标观察时点、指标数据收集方法、记录方法及记录表格等进行具体规定。
（五）遵循临床科研设计的四项原则
随机、对照、盲法、重复是临床科研设计中须遵循的四项原则，这是研究者在临床科研设计中需要密切注意的四个关键因素。
随机的意义在于被抽取的受试对象能较好地代表总体，并使两组具有相似的临床特征，即两组具有可比性。
对照的意义在于鉴别施加因素与非施加因素的差异，确认施加因素作用受试对象所产生的真实效应，减少或消除试验误差，对照组间要具有均衡性，否则就失去对照的意义。
盲法的意义在于避免由于研究者（包括数据处理人员）、受试者的主观因素影响对试验效应的测量与评价。如果不使用盲法，研究者就可能对试验组病人给予较大的关注，努力寻找试验组的效应；研究对象的依从性可能降低或对研究因素的
重复是指要求有足够的样本含量以保证样本足以代表总体。
（六）选择科研设计方案
根据研究的性质和目的，在条件容许的情况下，选择最佳的临床科研设计方案，具体方法请参阅前述有关章节。
（七）确定统计学设计
统计学设计是指运用数理统计学原理与方法，合理安排试验，设计随机抽样、随机分配方案，以保证样本代表性、可比性；根据资料性质选择合适的资料整理、统计分析方法等，从而以最少的试验次数（或受试对象例数）得出相对最优的结果和相对可靠的结论。具体方法可参阅前述章节及有关专著，不再赘述。
（八）预期结果
预期结果系指根据立论依据，研究结束后可能出现的结果，及其对于假说的验证程度的估测。当然，预期结果在研究未完成时不可能肯定地下结论，只能是从理论上推测可能出现的结果，往往在研究过程中或研究结束时对原先的预期结果可能有某些纠正。
（九）研究进度安排
研究进度系指进行研究的具体时间安排及所需完成的具体研究内容和阶段目标。研究进度安排应具体，不能太笼统，但也要留有余地，并在具体实施过程中根据实际情况进行适当的调整。
（十）经费概算
进行每一项研究均应根据研究工作实际所需事先概算研究经费。经费概算应实事求是，不能虚报，但也应适当留有余地，还应尽量详尽具体地分列出各项费用。如科研业务费（包括动物、测试、论文复印、印刷、调研、成果鉴定、劳务费等）、实验材料费（包括试剂、药品、低值消耗品等）、仪器设备费、协作费、管理费等等。
（十一）研究对象退出或中断试验的标准
应在临床研究计划中详细说明在何种情况下，受试者可中断试验，及中断试验后资料的统计处理原则。
（十二）临床科研设计中伦理道德问题
临床研究是以人作为观察对象，研究中应以研究对象的利益为最高准则，以期给研究对象带来尽量大的益处，而将对受试者可能的损害减少至最低限度。真正达到这个要求确实不容易。临床科研为了得到真实可靠的结论，往往要求采用严格的试验方法，遵循随机、对照、盲法、重复原则，但因为临床研究中的施加因素可能产生的效应常包含未知的成份，不可避免地有时会带来医疗道德问题。临床研究必须高度重视这种可能产生的情况。充分的非临床预试（如动物实验）及小样本的临床预试验以及对于临床试验的严密组织工作是减少临床研究对受试者损伤、保护受试者权益的必要措施。

yanshoufeng · 发表于 2007-12-4 12:01:55

（十三）临床研究中多中心合作问题
由多个研究单位参加，而由一个单位总负责，按照相同的临床研究计划同时进行的临床研究称为多中心临床研究。对于发病率低的慢性病研究，由于一间医院病例的来源较少，完成研究所需时间过长或难于完成，而且一间医院得出的结论的偶然性较大，由多中心临床研究所得到的结论代表性较大，因此常常要在多间医院进行研究。
多中心合作研究要有较好的组织协调措施，采用统一的诊断、疗效标准，严谨的临床研究计划，研究人员事先要对临床科研计划有充分的理解。
多中心合作研究要对临床观察表格的填写有具体的规定，进行充分的说明。
多中心合作研究要定期或不定期召开研究人员协调会，对研究中出现的问题进行协调、解决。
多中心合作研究要对各单位的检测指标进行质量控制。在研究结果资料分析中要注意不同医院纳入研究对象的病情轻重差别，以及结果的一致性程度。
（十四）其它
临床研究试验药品的保管和发放；临床研究实施过程中的检查和监督方法；临床研究资料的集中和保管等。已成立临床试验审查委员会的单位，临床研究计划必须经该委员会的认可、批准。
三、书写格式
（一）题目
（二）前言
（三）研究目的
（四）研究对象的确定
包括受试者的诊断标准、中医辨证标准、纳入标准、排除标准等。
（五）研究方法
临床科研设计方案、样本含量的计算、随机化方法、对照组的选择、盲法的实施、观测指标的确定（包括指标的量化、实验室指标的检测方法等）、观测时点等，若为药物临床试验，还应有疗效评定标准。
（六）多中心研究中的组织协调措施
（七）资料收集、整理方法
（八）质量控制
（九）统计分析方法
（十）研究进度
（十一）经费预算
（十二）预期结果
（十三）参考文献

第四节知情同意书

一、知情同意书签署前的必要工作
试验研究者在试验开始前，必须得到试验审查委员会承认的知情同意书及给受试者的说明书。伦理委员会是在遵守相关的法规文件、GCP及赫尔辛基宣言的伦理原则的基础上，审查试验方案是否适当，包括研究目的、试验中受试者及其他人员可能遭受的风险和受益、试验设计的科学效率，即以最小受试者样本数获得正确结论的可能性。同时还须审查受试者入选的方法、向受试者提供的信息资料及获得知情同意书的方法是否适当，向受试者或其家属或监护人或法定代理人提供有关本试验的信息资料是否完整易懂。知情同意书签署前试验研究者或其指定的代表还必须向受试者提供有关临床试验的详细情况，

二、知情同意书中一般须包括以下有关内容及事项的说明
（一）试验目的；
（二）试验的过程、期限与检查操作；
（三）预期受试者可能的收益和可能发生的风险与不便；
（四）说明受试者可能被分配到试验的不同组别；
（五）受试者参加试验应是自愿的，而且在试验的任何阶段有权随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不受影响；
（六）须使试受者了解，参加试验及其在试验中的个人资料均属保密，但伦理委员会、药品监督管理部门或申办者在工作需要时按规定程序可以查阅受试者参加试验的个人资料；
（七）如发生与试验相关的非正式损害时，受试者可以获得适当的治疗和保险赔付等补偿；
（八）试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料。必须给受试者充分的时间以便考虑是否愿意参加；
（九）对无能力作出个人同意的受试者，应向其合法代表提供上述介绍与说明；
（十）知情同意的说明过程应采用受试者或其合法代表能理解的语言和文字。

三、签署知情同意书须注意的原则及事项
（一）经充分和详细解释有关试验的情况后如获得同意，由受试者或其合法代表在知情同意书签字并注明日期，执行知情同意过程的研究者或其代表也需在知情同意书上签名并注明日期;
（二）在受试者或其合法代表均无阅读能力时，则在整个知情过程中应有一名见证人在场，经过详细解释知情同意书后受试者或其合法代表作口头同意，并由见证人签名并注明日期;
（三）对无行为能力的受试者（例如儿童、严重精神病患者或残疾人），如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些病人也可以进入试验，同时应由其法定监护人签名并注明日期;
（四）如受试者、见证人或监护人签字的知情同意书均不能取得，则必须由研究者将上述情况和不能取得的详细理由记录在案并签字;
（五）如果发现涉及试验药品的重要新资料有必要再次取得受试者同意，则必须将知情用意书作书面修改，送伦理委员会批准后，再征得受试者同意。

第五节临床试验的分期

中药新药的临床试验须由国家药品监督管理局批准后，并在其确定的临床药理基地进行，试验分为四期。

一、Ⅰ期临床试验
Ⅰ期临床试验是初步的人体安全性评价试验，用以研究人体对新药的耐受性及药代动力学，提供初步的给药方案。
第一类、二类新药，含有毒性成分、配伍禁忌以及毒理试验提示有需要重视的毒性反应的Ⅲ类新药，以及某些特殊情况的四、五类药应进行Ⅰ期临床试验。
Ⅰ期临床试验一般选健康志愿者，特殊情况选择病人作为受试对象。一般受试例数为20至30例。
试验给药剂量应慎重设计，一般以预测剂量的1/10至1/5作为初始剂量，在初始与最大剂量之间需设计适当的剂量级别，逐步递增，一个受试对象只接受一个剂量的试验。
应认真按照试验方案进行观测，对各种不良事件要详细记录，对是否为不良反应作出判断，严重不良反应及时上报，必要时中止试验。对不良反应须给与妥善处理和治疗。
试验结束后，需进行统计分析，写出总结报告，对下一步试验用药剂量提出建议。

二、Ⅱ期临床试验
Ⅱ期临床试验对新药的有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量。
第一、二、三、四、五类新药均需进行Ⅱ期临床试验。
Ⅱ期临床试验宜采用严格的随机盲法对照试验方案，对试验药品的有效性及安全性作出初步评价。病例采用组间等比例分配，一般试验组例数不低于100例。
Ⅱ期临床试验对照方法以平行对照为主，若采用阳性对照药，需注意使用功效可比的法定药物，使用安慰剂须注意以不损害受试对象健康为前提。试验需注意病例诊断标准、疗效标准的科学性、权威性。根据试验目的选择恰当的观测指标，包括诊断性指标、疗效性指标、安全性指标，选择指标应注意其与观测效应的相关性，及其可靠性、灵敏性、特异性，可客观测量性。结合药物研究实际状况制定有关药物使用剂量的研究方案。中医证候观察宜制定科学可行的量化方案。应制定受试对象退出试验的标准和时间要求。制定病例剔除标准。制定中止试验标准。对不良事件观测、不良反应的判断、处理应作出具体规定。试验应有严格的观测记录及数据管理要求。
试验结束后，需对数据进行统计分析，综合其统计学及临床意义，对药物的安全性、有效性、使用剂量作出初步评价和结论。

三、Ⅲ期临床试验
Ⅲ期临床试验为扩大的多中心临床试验。进一步评价有效性、安全性。第一、二、三类新药均需进行Ⅲ期临床试验。
Ⅲ期临床试验一般为多中心随机对照试验，试验组例数一般不低于300例，对照组例数应符合统计学要求，对照组与治疗组的比例不低于1：3。试验可视需要采用盲法或非盲法。
Ⅲ期临床试验设计可参照Ⅱ期要求，据本期试验目的调整受试者选择标准，适当扩大特殊受试人群。在Ⅱ期试验基础上进一步考察不同人群所需剂量。

四、Ⅳ期临床试验
Ⅳ期临床试验为新药上市后的监测，在广泛应用中继续考察疗效及不良反应。
第一、二类新药试生产期，及某些需进一步考察安全性的第三、四类新药进行Ⅳ期临床试验。
Ⅳ期临床试验应在多家医院进行，一般可不设对照组，观察例数一般不少于2000例。
本期试验应注意不良反应、禁忌、使用注意等考察，注意长期疗效观察。

第六节临床试验结局的评价

一、评价的基本原则
（一）治疗组合对照组的病例是否真正作到随机化分配；
（二）报告总结是否包括所有临床试验有关结果；
（三）是否界定和记述了研究对象的所有临床情况，如诊断辩证标准；
（四）是否综合考虑了统计学意义和临床意义；
（五）给药方案是否切合临床实际，研究结论是否具有可应用性；
（六）是否以全部病例资料分析产生结论。

yanshoufeng · 发表于 2007-12-4 12:02:30

二、试验设计的评价
（一）试验目的
试验目的是否明确。应概括表述该试验的三要素:研究对象、研究因素、试验效应。一个试验宜围绕一个主要目的设计。进行有关中药临床效应观测是，适应病症、中医症候应合乎方药功效特点，具有合理性。
（二）方案基本类型
基本类型设计是否适合该项试验。如:采用随机平行对照和采用随机交叉对照试验，应据具体的试验目的合理确定。此外，应根据需要确定是单中心还是多中心试验。
（三）受试对象选择
1、根据试验目的，是否制定了选择合格受试者的适当标准。
（1）诊断标准：包括西医诊断标准、中医症候诊断标准。这些标准是否采用了具有权威性、现行公认的标准。
（2）纳入、排出标准：为便于进行预期的观察，所制定的病例纳入标准、排除标准是否合理。上述标准通常可据试验目的，考虑以下因素确定:年龄、合并症、妇女特殊生理期、病因、病期、疾病分型、病情程度、病程、既往病史、过敏史、生活史、治疗史、鉴别诊断等。
在试验中不论是治疗组还是对照组都应采用统一标准纳入受试对象。
（3）试验的样本含量是否符合统计学要求。申报新药，临床试验例数应符合有关法规要求。
（四）试验方法
1、设立的对照是否合理
对照的设立可据试验目的选择不同方式，但应考虑以下问题:
（1）应有利于组间的均衡型;
（2）有利于在均衡对照中判断研究因素的真实效应;
（3）应符合临床实际;
（4）应符合伦理道德要求;
（5）便于设盲。
如对照药物的选择应考虑:若采用阳性对照药，药物功效主治是否有可比性，是否公认为有效药物，剂型是否便于设盲;若采用安慰剂作对照，是否符合伦理要求等。
2、随机化方案是否严格、适当
如完全随机化、分层随机等，随机化的方法是否规范。如随机数机表法，利用计算器形成的随机数字、抽签等。
3、是否设盲，如设盲，应根据试验目的，明确设盲方案
评价盲法方案的一个重要环节是治疗药、对照药的药剂处理需符合要求。同时对分组结果的通知和密码的保管以及破盲的条件和方法应有规定。
4、给药方案
给药方案(给药途径、剂量、次数、时间、时机及疗程)是否标准化，是否便于观察研究因素的真实疗效，所确定的疗程是否得到毒理学支持。
除治疗药外，如需要合并治疗，合并治疗措施是否有合理的使用标准，组间的均衡性有否保证。
除方案确定的治疗措施外，对其他影响研究效应的治疗措施规定了控制要求和措施，以避免干扰和沾染的发生。
5、是否制定了患者退出试验的标准和时间要求。
6、是否提出了提高临床一致性的要求，在多中心试验中尤有必要。
7、对随访是否制定了具体方案，包括随访对象、指标、评价方法、评价标准等。
8、试验方案是否制定了提高和评价医生和受试者依从性的措施和规定。
9、是否制定了合理的剔除病例的标准
制定合理的剔除病例的标准，以尽量减少由于患者退出试验或失访对试验结论的真实性产生的影响。标准应包括患者接受试验的时间规定，对接受一定时间的试验治疗后而失访或使用其他药物者不宜简单作为剔除病例。
（五）试验效应规则
1、为观察药物效应，需制定具体观测指标，包括诊断性、疗效性、安全性指标。
观测指标，特别是关键性指标与试验目的是否有本质上的相关性，是否具可客观测量性。所选择的指标其可靠性、灵敏性、特异性如何。
2、中医证候研究是否已有量化方案
赋分标准是否有便于客观测量、并可加以区分的定义，分值的确定是否考虑了临床意义的不同。量化的软指标也需要充分考虑其灵敏性、可靠性、特异性。
3、对不良反应的观测是否制定具体计划，包括不良反应的记录、判断、处理治疗及报告。是否制定了中止和撤出试验的标准。
4、是否制定了观察记录的计划，是否有明确合理的检测记录时点要求。
（六）疗效判定
1、疗效标准是否采用了具有权威性的现行公认标准，疗效评价标准及方法是否具有科学性、可行性。
2、评价试验结果预计采用的统计学方法是否得当。
（七）试验管理和质量控制
1、试验是否经合法程序批准，方案是否经伦理委员会批准，患者入试有否知情同意书。
2、拟进行试验的场所是否具备条件，组织者、设计者、医生是否为专业合格人员。
3、是否从管理角度对试验质量的监控作出了具体规定。
4、是否制定了档案保管、数据管理、有关检测仪器校正管理的规定。

三、临床试验及报告的评价
（一）是否认真执行了临床试验方案。
（二）采用的数据是否准确、可靠。
（三）基线资料的可比性分析。随机化设计可提高组间均衡性，但不能保证良好均衡性一定存在，为此，需作好入试者基线情况测量，并就组间必要的基线指标进行可并性分析，对组间基线可比性情况作出判断。可靠的疗效分析是建立在基线可比性的基础之上的。
（四）是否报告了所有试验结局。
（五）疗效评价标准及方法是否具有科学性、可行性，是否采用了具有权威性、现行公认的标准。是否客观分析了中医症候疗效。是否对重要效应指标的变化作了客观分析和评价。
（六）剔除病例是否符合有关标准，失访退出病例数量如何，是否有组间情况的比较分析。有关药物疗效安全性评价是否建立在所有病例资料基础之上。
（七）受试者依从性如何，有否评价。
（八）多中心试验临床一致性评价如何。
（九）对药物的不良反应是否作了总结分析，包括不良反应的临床表现、检测指标异常、及其发生率、严重程度、消除方式，是否客观评价了药物的安全性。
（十）临床试验总结采用的统计学方法是否科学，应按资料的不同性质选择相应的统计学方法，作出统计学结论。
（十一）总体评价结论是否考虑了统计学意义和临床意义。对药物的疗效、安全性和实用价值是否作了全面评价。
（十二）临床试验有否质量监督的评价报告，评价结果如何。
（十三）使用说明书是否与临床试验结果相一致。　

第九章中药不良反应的判断

有关中药不良反应，我国古代已有认识。神农氏以亲身试验“尝百草之滋味、水果之甘苦，令民知所辟就。当此之时，一日而遇七十毒。”明，张景岳更有“无药无毒”的说法。认为“即如家常茶饭，本皆养人之正味，其或过用、误用而能毒人。”病之不当服，参、芪、鹿茸、枸杞都可以有不良反应，因此，中药不良反应不仅是在于药本身的毒性，也在于用药不当所造成，可以说凡是药品，就会有不良反应发生的可能性。我们的任务是要认识不良反应发生的条件、规律，尽量防止和减少它们的发生，一旦发生就要对其作出正确的判断，最大程度的减少它的影响。
第一节中药不良反应的概念

一、中药不良反应的定义
中药临床上为治疗目的而发挥的作用称为治疗作用，而与治疗无关且不利于病人的作用称为不良反应。世界卫生组织（WHO）对药品不良反应的定义是：“为了预防、诊断或治疗人的疾病、改善人的生理功能，而给以正常剂量的药品所出现的任何有害且非预期的反应。在临床试验中，由于超剂量、药物滥用或药物依赖性、药物相互作用引起的损害被认为不良反应。”我国《药品临床试验管理规范》（试行）的含义：“在按规定剂量正常应用药品的过程中产生有害而非所期望的且与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时所有有害而非所期望的且与药品应有因果关系的反应，也应视为药品不良反应”。
二、中药不良反应的分类
依据中药药性、不良反应发生时间、不良反应出现程度、病理机制及症候特点，可分为以下几种情况：
(一)副作用
在常规治疗剂量下，伴随中药的防治作用而发生的一些与防治目的无关的作用，称为副作用。

yanshoufeng · 发表于 2007-12-4 12:03:06

(二)毒性反应
由于使用中药引起人体功能或器官组织的损害称为毒性反应。由于接近或超过极量用药而发生的即刻毒性反应称急性中毒反应。由于长时间用药蓄积后逐渐发生的毒性反应称慢性毒性反应。毒性反应的发生与中药本身的毒力、用量、用药时间、体质等因素有关。
中华人民共和国药典（1995版）性味与归经项列出的具有小毒、有毒、大毒中药如下：
小毒：雷公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、艾叶、北豆根、红大戟、吴茱萸、苦木、苦杏仁、南鹤虱、鹤虱、蛇床子、猪牙皂、草乌叶、鸦胆子、重楼、急性子、绵马贯众、蒺藜。
有毒：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、制川乌、天南星、木鳖子、水蛭、蜈蚣、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、地枫皮、朱砂、全蝎虫、罂粟壳、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、蕲蛇、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、蓖麻子、蟾酥。
大毒：川乌、马钱子、天仙子、巴豆、巴豆霜、闹羊花、草乌、斑蝥。
我国卫生部将下列药物按毒性中药管理：
砒石（红砒、白砒）、砒霜、生川乌、生草乌、红升丹、生马钱子、生甘遂、雄黄、红娘子、生白附子、生附子、水银、生巴豆、白降丹、生千金子、生半夏、斑蟊、青娘子、洋金花、生天仙子、生南星、红粉、生藤黄、蟾酥、雪上一支蒿、生狼毒、轻粉、闹羊花。
(三)过敏反应
又称为变态反应，某些中药也会发生抗原抗体结合反应，造成组织损伤或生理功能紊乱，其病理变化及临床症状多种多样。常见的为皮肤荨麻疹、红斑、紫癜等，严重时也会发生疱性剥脱性皮炎危及生命，还可能引起呼吸困难、过敏性休克等。
(四)致癌作用
实验发现，槟榔（槟榔碱、水解槟榔）具有实验性致癌作用。另有些中药本身不致癌，但与某些致癌物质先后起作用则具促癌作用，如巴豆油、甘遂中的大戟二帖醇类物质。
(五)致突变作用
我国对许多中药及其有效成分进行了致突变试验，也发现某些中药及其成分对致突变有影响，如石菖蒲的主要成分α—细辛醚对鼠伤寒沙门氏菌TA92有致突变作用，对染色体有明显断裂反应。植物黄酮类槲皮素对小鼠微核实验有明显致突变作用。
(六)致畸作用
某些药物可透过胎盘干扰胚胎或胎儿的生长发育，导致永久性形态结构异常称为药物致畸作用。中药的致畸作用有待进一步观察、研究。
(七)特异质反应
少数人因遗传原因个体酶缺陷导致用药后发生与药物的药效、药理无关的病理反应，如有报告口服常规剂量板兰根糖浆而发生溶血认为是与红细胞内葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷有关。也有服用小薜碱引起小儿溶血性黄疸的报告。
(八)依赖性
个体表现出对药物的一种强迫连续或定期使用该药的行为或其它反应，称为依赖性。某些中药如罂粟壳类长期应用，可产生依赖性，停药后会产生戒断症状。
（九）后遗反应
指停止用药后遗留下来的生物学效应。

三、中药不良反应的原因
（一）有效成分引起的不良反应
如马钱子中含有番木鳖碱，具有士的宁样作用，如用量过大即会产生士的宁中毒样反应。附子中的乌头碱、洋金花中的莨菪碱等。
(二)用量不当
即使药典未标明有毒性的中药，超量用药也会发生不良反应，如肉桂过量会发生血尿，细辛过量发生眩晕等，
(三)药性偏胜
药性偏胜又称偏性，指药物特有的性能如寒热温凉，其偏性为治疗作用的基础，“寒者热之，热者寒之”。纠正机体病理之偏，但运用不当，寒者用寒药，雪上加霜则易出现不良反应。
(四)来源品种不同引起的不良反应
中药不同产地、品种会有很大的差别，如云南腾冲附片的毒性比四川附片要大。桑寄生药典未列入有毒药中，而桑寄生如果用寄生在有毒植物株如夹竹桃上就会含有相应的有毒成分而引起中毒。
(五)药材未经炮制或炮制不当引起
如生半夏有毒，而经炮制后的法半夏则毒性大减或甚微。但炮制不当则留毒可增加，其他如马钱子、附子、巴豆等均与炮制有关。
(六)煎煮不当
一般认为长时间煎煮可以减毒，如附子先煎一小时，则毒性可以减少许多，但也有相反的情况，如山豆根煎煮时间越长，则副作用相应愈强。
(七)误服误用
香加皮又称北五加皮，有的地区当五加皮（南五加）用而发生洋地黄样中毒。朱砂、木通用量过大可以造成尿血、肾功能损害。
(八)中药污染
中药保管不善引起的变质、霉变或种植采收中农药有机磷污染均可发生不良反应。
(九)用药途径不当
作为肌注用丹参注射剂用于静脉注射易发生不良反应，甚至有过敏性休克死亡的可能。
(十)用药时间过长引起蓄积中毒
如黄花夹竹桃长期使用会发生洋地黄样蓄积中毒反应。朱砂蓄积中毒损害肝肾功能。
(十一)个体差异
个体对中药耐受性差异很大，尤其在病理状态或疲劳、营养不良时更为明显。因此同一剂量各人可有不同的反应。
(十二)中药配伍不当
某些中药相互间具有相恶、相反的作用，历代传统认为有十八反、十九畏。
十八反：本草明言十八反，半蒌贝蔹及攻乌。
藻戟遂芫俱战草，诸参辛芍叛藜芦。
十九畏：硫磺畏朴硝，水银畏砒霜，狼毒畏密陀僧。
巴豆畏牵牛，丁香畏郁金，牙硝畏三棱。
川乌草乌畏犀角，人参畏五灵脂，桂枝畏赤石脂。
乌头、贝母合用会降低乌头疗效，瓜蒌、白蔹、白芨有增加乌头碱毒性作用，甘草有水钠潴留作用与甘遂、大戟、海藻通水作用相抵触。藜芦有催吐作用且治疗量与中毒量接近，不宜与人参、党参、白芍等补益药合用而减效。实验表明川乌与姜半夏、甘草与海藻、甘草与芫花、甘草与甘遂、川乌与白蔹、川乌与白芨、藜芦与北沙参均有增毒作用。硫磺与朴硝使泻下强烈引起腹痛。巴豆与牵牛合用泻下更峻猛，甚则出血。丁香与郁金、肉桂与石脂有拮抗作用，而降低疗效。
但十八反与十九畏也非绝对不能用，尚需作深入的研究与观察。
(十三)中西药配伍禁忌引起
山楂、五味子、乌梅、山茱萸与磺胺合用会引起血尿。甘草与水杨酸，同用使溃疡病发生率增加。
(十四)年龄、性别差异引起
儿童、老人对药物耐受性小，且较为敏感，易引起不良反应。妇女月经期、妊娠期、哺乳期对许多药物反应敏感会引发月经增多、流产、泌乳减少等。

yanshoufeng · 发表于 2007-12-4 12:03:47

四、中药不良反应分型
(一）A型不良反应
是指与药物剂量有关的不良反应。如使用麻黄治疗哮喘时，可以出现与剂量相关的心率增加、血压升高等。这种不良反应的临床发生率高，由于早先预知，常采取了必要的对应措施，危害较轻。不良反应的发生与药物吸收、分布、代谢、排泄诸因素有关。有的药物与靶器官敏感性增强有关。
（二）B型不良反应
指与药物剂量无关的不良反应。该型不良反应难于预测，发生率虽低，但后果严重。B型不良反应的发生与异常体质有关。涉及遗传、免疫等多方面因素，中药在体内代谢中的产物、制药过程中的添加剂、赋型剂、增溶剂、复方煎煮中产生的新化合物也可引起。
(三)其他
复方临床配伍不当引发不良反应如麻黄增加乌头对心脏的毒性、瓜蒌、白芨、白蔹使乌头碱毒性增加等。


第二节中药不良反应的临床表现

中药的毒副反应是中药临床应用中出现的不良反应的较重的一种，严重的毒副反应可导致死亡。毒副反应程度的大小是同药物的毒性大小，用药剂量的大小密切相关。毒性反应临床表现常分下列几种类型：

一、神经系统为主的毒副反应
主要症状：口唇、肢体或全身麻木，眩晕，头痛，瞳孔缩小或扩大，对光反射迟钝或消失，严重者可见烦躁不安，牙关紧闭、抽搐、惊厥，语言不清或障碍，嗜睡，意识模糊，昏迷等。
引起这类反应的药物主要成分：强心甙、生物碱（雷公藤碱，莨菪碱）皂甙等。

二、循环系统为主的毒副反应
主要症状：心悸、怔忡、胸闷、发绀、面色苍白、四肢厥冷、心律不齐、心率过快或过慢、传导阻滞、心音低钝减弱、血压下降或升高、心电图改变。
引起这类反应的药物主要成分：强心甙（洋金花、万年青、夹竹桃）、乌头生物硷、山豆根生物硷、黄酮、蝙蝠革硷、皂甙、蟾酥类毒等，引起心肌抑制或损伤。

三、呼吸系统为主的毒副反应
主要症状：呼吸急促、咳嗽咳血、哮喘、呼吸困难、紫绀、急性肺水肿、呼吸肌麻痹或呼吸衰竭等。
引起这类反应的药物主要成分：生物硷、氰甙、硫化砷等。

四、消化系统为主的毒副反应
主要症状：口干口苦、恶心呕吐、食欲不振、嗳气流涎、腹胀、腹痛、腹泻、便秘、黑便、黄疸、肝区疼痛、肝肿大、肝功能损害、中毒性肝炎，甚至死亡。
引起这类反应的药物主要成分：生物硷、强心甙、斑蝥素、益母草硷。

五、泌尿系统为主的毒副反应
主要症状：尿量减少，甚至尿闭或尿频量多，腰痛、肾区叩击痛、浮肿、排尿困难或尿道灼痛，尿毒症、急性肾功能衰竭等，实验室检查，尿中红细胞、蛋白、管型，氮质血症或有代谢性酸中毒。
引起这类反应的药物主要成分：生物硷、甙类、黄酮等。

六、血液系统为主的毒副作用
主要症状：白细胞减少，粒细胞缺乏，DIC，过敏性紫癜，再障，甚至死亡。
引起这类反应的药物主要成分：强心甙、黄酮甙、斑蝥素、狼毒等。
七、其他
包括眼损害、皮肤粘膜损害、内分泌系统紊乱等。
我国《药品临床试验管理规范》（试行）对严重不良事件（Serions Adverse Event）定义为：临床试验中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。
上述严重不良事件一旦被判定与药物具有肯定的因果关系，便可认为是药品严重不良反应。


第三节中药不良反应的因果判断

一、中药不良反应的因果判断
由于中药不良反应的影响因素与发病机理十分复杂，因此临床上遇到可疑的中药不良反应，要进行因果判断与评价。才能提高安全用药的水平。
(一)因果判断的有关指标
1、开始用药时间与可疑不良反应出现时间有无合理的先后关系。
2、可疑的不良反应是否符合该药品已知的不良反应类型。
3、所怀疑的不良反应是否可以用患者的病理状况、合并用药、并用疗法、曾用疗法来解释。
4、停药或降低用量，可疑不良反应能否减轻与消失。
5、再次接触同样药物后是否再次出现同样反应。
（二）因果关系的判断
依据上述五方面的因素，分析因果关系为肯定、很可能、可能、可疑和不可能5级。见表9-1。
表9-1 中药不良反应因果判断*
判断结果
判断指标
一
二
三
四
五
肯定
+
+
_
+
+
很可能
+
+
_
+
？
可能
+
+
±
±
？
可疑
+
_
±
±
？
不可能
_
_
+
_
_
*卫生部药品不良反应检测中心制订的标准（据高东宸等，《药物不良反应监察指南》，中国医药科技出版社，1996年）
在根据上述标准判断药物不良反应时，下述几个方面需加以注意：
因为中药不良反应潜伏期有长有短，分析时应根据不同药物特点、不良反应情况作出分析。如果符合有助于确定因果关系。如果不符合也要考虑是否有新的不良反应发生。
不良反应能否减轻与消失，有利于因果关系的判断，但要注意不良反应的消失也有一个过程。
再次接触同样药物后是否再次出现同样反应，包括采用皮肤贴斑试验、划痕试验或再次给药等方法，在进行这种试验时要有必要的抢救设施，防止重度的过敏反应或其它损害造成的危害，并要详询过敏病史与不良反应病史。在疑有不良反应时，再次使用同样药物往往存在医疗道德问题，必须慎重。
有关因果判断对于临床疾病和用药情况复杂的情况，常需要作多学科专家的综合讨论与分析，作出判断。在某些情况下确实难以判断因果关系时，必要时可采用药物流行病学的原理和方法，在大人群中作回顾性或前瞻性调查研究，以排除各种可能的干扰因素，测算出用药人群与不用药人群的相对危险度，再经过不同时间、地点人群的反复验证，才能判断不良反应的因果关系。
二、中药不良反应的随访
一旦疑为不良反应，应进行随访，随访时间应根据不良反应程度轻重不同而定。对轻度不良反应，要随访到不良反应的消失，对程度比较重的不良反应，除观察到不良反应消失时，并要继续观察随访，时间根据具体情况而定。重度不良反应则应作较长时间的随访。随访方式可以是住院、门诊、家访、电话、通讯等多种形式。一般在可以预料到的不良反应（从该药的药理、临床预试验或临床试验中可以预料的药物不良反应）随访时间比较容易设定。而对不可预料的不良反应及迟发不良反应则随访时间不易确定，就需要对受试者及其家属讲清不良反应监测的意义，并要求与研究者配合，一旦发现有异常情况及时报告与联系，可采用预留电话或不良反应监测用呼机。
第四节中药不良反应的监测与研究方法
中药引起的不良反应在性质上应属于流行病学范畴。因此应用药物流行病学的方法，研究中药的使用中如何防控和减少不良反应的发生，采用药物不良反应的监测是目前行之有效的方法，药物不良反应的监测虽不能阻止不良反应的发生，但却能及早的检测出来，可以减少对人类的影响，为药品的安全性评价提供依据。为此，1987年卫生部颁布了《卫生部药品不良反应监测试点工作方案》，在北京、上海的10所医院开展试点。1989年成立了卫生部药物不良反应监测中心。到1994年全国26个省市66个医疗单位参加监测，并在其他医疗单位实施自愿申报。临床常用的药物不良反应监测与研究方法有以下几种：
一、病例报告法
这是中药不良反应监测最常用的方法，即将发生使用中药后发生不良反应的病例，作出分析、判断、确定其与使用中药的关系，然后报告卫生部药物不良反应监测中心，或在杂志上发表，以引起在同类药使用中的注意。
二、相同病种系列监测法
对使用同一种中药的相同病种病人，发生不良反应的作系列观察与分析，也是临床上十分常用的方法，如中药新药临床研究（I、II、III期）的重要内容之一，即观察其不良反应。
三、队列监测
又称队列研究（Cohort Studies），对自然人群中服用了该药和未服用该药者追踪观察一定时间，比较两组人群不良事件发生率的不同，作出判断。需要在完善设计的大样本条件下结果才有可信性。所需人力物力投入较多。
四、病例对照研究法
在人群中患有拟研究的疾病患者（病例组），同没有患那种疾病的人群（对照组）相比较。拟研究的疾病是指怀疑药物引起的不良反应。如果病例组用药的接触率与对照组比较差异在统计学上有意义，说明相关成立。
五、自发报告监测不良反应
对上市后的新药均列入被监测范围，不受药品上市时间长短的限制。要求医师、药品生产者对可疑的药物不良反应填写报告，向各级药品监管所呈报；或自愿在医学刊物上报道。
六、中药不良反应的集中监测
可以有计划的在一定时间（如数月、数年）、一定范围（省、市、几个医院或一个医院）内根据研究目的设定，观察范围内的中药不良反应发生情况，这种方法目前很常用，如新药临床试验中对不良反应的监测就属于这种方法。
七、中药不良反应的信息监测
将研究人群的个人出生、婚姻、生育、住院、死亡、用药等各种信息集中分析与某种或数种药物的关系。亦可用公费医疗系统计算机管理资料、监测分析中药使用中的不良反应。


第十章中医临床研究资料（数据）收集与管理

中医临床研究中，科学合理的资料收集与管理（包括观察表格的设计）方法是获取真实、可靠的临床研究原始数据的重要环节，也是临床研究结论的真实性与可靠性的重要保证。本章重点介绍中医临床研究观察表格的设计要求及内容、临床研究资料数据的收集与管理方法等。

第一节临床研究记录表格的设计

临床研究资料收集的完整准确与否，研究质量的好环，与观察表格的科学性和合理性密切相关。即使临床研究计划很完善，而观察表格设计不好，则常影响临床研究过程客观性与数据或结论的准确性，造成难以弥补的损失。因此设计一个简明实用的临床观察表格，至关重要。

一、基本要求
临床观察表格设计应符合下列要求：
（一）能充分反映试验目的
（二）表格中各观察项目与内容应与临床研究计划一致
（三）应有可供识别用的项目（研究单位、病人编号、随机分组的记录、组别、治疗药物编码或名称等）
（四）应有中、西医病名的诊断及证候类型
（五）包括所试验的病证的有关诊断、鉴别诊断、临床特征、疗效判定等全部项目
（六）应有全面的观察不良事件或不良反应的项目
（七）既要有症状、体征的观测项目，也应有相关的实验室检测项目。必要时，对有关的症状、体征按其轻重程度予以记分
（八）既要简明扼要，又不能有重要项目的遗漏
（九）应有明确的观测日期与时间
（十）观察表格应便于研究者填写
（十一）观察表格应便于计算机数据处理
（十二）观察表格应便于进行统计分析
（十三）应附有表格使用说明，对某些易产生误解的内容加以说明，对某些特殊的名词术语加以界定
（十四）应有记录研究者的签名规定
（十五）应有临床观察的起止时间
（十六）表格中项目的顺序应合理，且合乎逻辑性，符合中医临床思维和实际操作程序
（十七）完成表格设计后，应先模拟使用表格，测试表格具体应用情况，以便及早发现问题，及早修改
（十八）临床研究开始实施后，应尽可能避免修改表格

二、表格的主要内容
(一)表格题目
(二)表格设计者
(三)表格设计的时间
(四)表格编号
(五)识别性项目
包括姓名、性别、年龄、出生日期、民族、职业、住址、邮编、电话等；
(六)确定研究对象的项目
包括诊断、中医辨证、病史、病程、病情等；
(七)观测项目
症状、体征、实验室检测指标等，若为药物临床试验，还应有疗效评定标准、不良事件或不良反应的观测项目；
(八)其它
研究单位、填表人签名、填表日期等。

三、主要类型（格式）
目前临床研究记录表格的格式通常是将同一观察项目的不同观察时点放在表格的同一页中，这容易导致研究者在填写后一个观察时点项目时受前一个观察时点的干扰，产生观察性偏倚。较好的表格设计格式应是将不同观察时点的项目分别放在观察表的不同页中。另外还有一种问卷式的表格。表格按照数据输入的方法，还可分为计算机人工输入式表格、计算机自动扫描录入式表格。


第二节临床研究资料（数据）的收集

临床研究资料收集的唯一任务是取得准确可靠的原始数据。对于临床研究来说，统计资料的主要来源是临床医疗记录和实验室检测结果。临床医疗记录包括病史、体检情况、病情变化情况和治疗记录等，其准确性与临床医师能否及时、完整、准确地记录有关情况以及病人、知情者的准确回忆、表达等因素有很大的关系，而实验室检测结果的准确性又与仪器、操作、检测条件等因素密切相关。病人、知情者的影响因素和实验室条件因素的控制非本文涉及的内容。在这里，我们强调，临床医师应以认真、负责的态度及时、完整、准确地记录情况，尽量避免错漏和重复，对保证临床研究的原始资料的准确、可靠至关重要。

一、基本要求
（一）及时
临床数据来自对病人情况的观察，数据能及时地被记录于医疗档案是首要的要求。及时记录的数据能反映病人即时的病情，可避免补记时由于回忆所造成的误差，同时，病人的病情变化能得到及时的处理。在临床研究过程中，特别在观察病人较多的时候，观察表格中有关各时点项目的数据应及时填写，否则可能会给你的记录带来一定的回忆偏差或混乱，甚至张冠李戴。例如，一项需要在治疗后第一、三、五天三个时点观察病人的研究，由于各个病人进入研究的日期不一样，这时需要有一个各个病人的观察时间的安排表，以便能及时观察记录。同时，观察表格的填写最好能在病床边进行，这样可以保证以一表一人的方式及时记录数据，保证了原始数据的质量。
（二）完整
完整收集研究数据，就是要求收集所有研究对象的全部数据。一方面，是要按临床观察表格的要求全部填写数据，另一方面是收集全部研究对象的资料。临床观察表格的设计，是在充分考虑研究目的、可行性和统计需要的基础上完成的，研究者应尽量保证观察表格各项目都全部填写，才能使收集的数据具有完整性。对于一项临床研究，评价试验措施效应的真实性的其中一个原则，就是是否报告了全部的临床结果。假如说，你把研究观察过程中疗效不佳的病例的资料不予收集，或者由于某些原因而造成有些病例失访，或者对失访的病例不设法进行追踪，那你将无法报告全部的临床结果，也就将会给研究结论带来偏差。
（三）准确
临床研究数据记录的准确性，除了与临床研究者的科学态度、经验和判断水平以及实验室条件等紧密相关之外，也与临床观察表格的可操作性有关。因此，为了准确可靠地收集数据，应该做到以下几点。
1、设计的观察表格应有较好的可操作性，应尽量采用计量化的指标，对软指标也应尽可能地做适当的量化。
2、保持实验室条件诸如仪器、检测环境、检测方法和操作人员的相对恒定，这需要通过实验室的质量控制等措施来实现，此处不作赘述。
3、临床医师或资料收集者在收集资料或填写观察表格时需经过一定的培训，或者至少需要在填写前熟悉填写要求和注意事项，并通过检查来确认所有的资料收集者都能较为一致地掌握资料的收集方法。
例如，有某项研究，对病人血压数据的获取要求在听到声音消失时读取数值作为舒张压，并取三次测量值的均值作为最后的取值，度量单位为mmHg，那么，医生在获取数据时必须按照此项说明的要求去做，否则数据将难以确认其可靠、准确性。

二、收集方法
临床资料的收集是临床医师或资料收集者直接通过感官或借助工具对病人的症状、体征、生理病理指标进行观察、识别、测量、分析、综合、判断、提取、记录的过程。对症状、体征、生理病理指标数据的收集，必须依从一定的程序和方法，并接受足够的培训，在临床医疗工作中是如此，临床研究中数据收集有其特殊的要求，更需严格按照研究计划规定的方法操作、实施。按资料收集的形式而分可有如下情况。
（一）日常工作记录
包括日常医疗档案的记录，如病情记录、治疗记录和护理记录等。一般多数是每天记录一次或一次以上，直接反映病情的变化、转归，是临床研究的基本资料来源。某些项目内容可能源于病人的主观感觉，难以加予客观评价；某些内容可能又与研究目的无关，或者研究中想获取的资料日常记录可能又没有。
（二）专题研究观察表格
为进行某专题研究而设计的观察表格，是根据研究目的和实际操作的可行性而制定的，专为收集研究资料，因而可以较为全面和客观地收集资料。
（三）实验室检测报告
包括影象学、化验检测、细胞生物学检测等资料，为临床诊断、疗效评价和预后评测的客观依据。

三、注意事项
（一）责任与态度
临床数据收集过程中，各类人员应分工明确，各担责任，以科学求实的态度记录客观情况和反映主观感觉。资料收集者认真填写观察表格，字迹应清楚易认。
（二）加强培训
用于临床研究的资料收集表格，常因基于研究目的的一些项目或者某些观察项目资料的收集可能有特殊的要求，同时由于临床医师专业背景的不同，各人对观察项目资料的收集方法也有不一致之处，例如，脉象的观察可因各个医师的经验等因素影响而有不同的结果。因此，有必要进行资料收集前的培训，以统一认识、熟悉收集方法和程序、了解研究项目的特殊要求。培训的目的是提高资料收集者的内部观察一致性和观察者间一致性，以保证临床研究结论的可靠性，并以此为指标来评价培训的效果。
（三）防止错漏
由于临床资料收集是通过人工获取，又源于病人，因而在记录或填写过程中较难避免出现个别的填写错误、遗漏。但是，只要资料收集者收集资料前接受培训、在记录前认真了解填表说明，完成记录或填写之后，进行自我复查，可以很大程度上减少错漏的机会。
（四）改错方式
更正记录或填写的错误，为便于查对应将错误之处划线而不是涂黑，然后在旁边写上正确的内容、理由、改正日期，并应有当事者签名。
（五）监督与检查
对资料收集者的工作应进行监督和检查。按各自的分工和责任，核对资料收集数量和质量，定期和不定期的抽查已完成的观察表及正在填写的观察表，发现问题应及时反馈给收集者，以便能及时按实际情况进行更正和补漏，并将错漏情况通知所有收集者和检查监督人员，避免同类错漏情况的再次出现。

swcfsfy · 发表于 2008-1-1 12:03:10

谢谢楼主啊，先收藏先！

gmkuanze · 发表于 2008-3-3 16:49:58

顶,好文章,多谢!!

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