[肺结核的治疗]

yuanfengtcm · 发表于 2007-1-9 12:19:27

　　抗结核化学药物治疗对结核病的控制起着决定性的作用，合理的化疗可使病灶全部灭菌、痊愈。传统的休息和营养疗法都只起辅助作用。
　　一、抗结核化药物治疗（简称化疗）
　　（一）化疗原则从流行病学方面，化疗的主要作用在于缩短结核病传染期、降低死亡率、感染率和患病率。对于每个病人，则为达到临床和生物治愈的主要措施。合理化疗是指对活动性结核坚持早期、联用、适量、规律和全程使用敏感药物的原则。临床上有结核毒性症状、痰菌阳性、X线病灶具有炎症成分，或是病灶正在进展或好转阶段，均属活动性肺结核，是化疗的适应证。对硬结已久的病灶则不需化疗。对于部分硬结、痰菌阴性者，可临床观察一段时间，若痰菌仍阴性，X线见病灶无活动表现、无明显结核毒性症状者亦不必化疗。
　　1．早期、联用、适量、规律和全程用药活动性病灶处于渗出阶段，或有干酪样坏死，甚至形成空洞，病灶内结核菌以A群菌为主，生长代谢旺盛，抗结核药物可以发挥其杀菌或抑菌最大作用。此时病灶局部血管丰富，药物浓度也高，可使炎症成分吸收、空洞缩小或关闭、痰菌阴转。所以早期对活动性病灶进行合理化疗，可以获得满意效果。
　　实验证明肺内每1g干酪灶或空洞组织中约有结核菌106－1010条。从未接触过抗结核药物的结核菌，对药物的敏感性并非完全一致。大约每105－106条菌结核菌中可有1条菌因细胞在因突变而对异烟肼或链霉素耐药。同时对这两种药物均耐药者约在1011条结核菌中只有1条，同时耐3种药物的菌则更少。由此而见，如果单用一种药物治疗，可以消灭绝大部分敏感菌，但会留下少数耐药菌继续繁殖，最后形成耐药菌优势生长。但若联用两种或两种以上药物，则因耐药菌罕见，效果比单药治疗为佳。
　　用药剂量要适当。药量不足，组织内药物达不到有效浓度，疗效不佳，且细菌易产生继发性耐药。滥用药物或药量过大，非但造成浪费，且易产生毒副作用。结核菌生长缓慢有些只偶尔繁殖（B、C菌群），因此应使药物在体内长期保持有效浓度。规律地全程用药，不过早停药，便是化疗成功的重要关键。要严格遵照化疗方案所订的给药次数和间隔（如每日1次或每周3次）用药，避免遗漏或中断。疗程不足使治疗不彻底、增加复发率。坚持合理全程用药，一般可使痰菌阴转率达到95％以上，停药后5年复发率低于2％，病死率显著降低。合理化疗可在门诊定期随访。由于减少了传染源，结核病的流行也因而得到控制。
　　2．药物与结核菌血液中（包括巨噬细胞内）药物浓度在常规剂量下，达到试管内最低抑制菌浓度（MIC）的10倍以下时才能起杀菌作用，否则仅起抑菌作用。常规用量的异烟肼和利福平在细胞内外都能达到此要求。称为全杀菌剂。链霉素和吡嗪酰胺也是杀菌剂，但链霉素在偏碱的环境中方能发挥最大作用，且很少渗入吞噬细胞，对细胞内结核菌无效；吡嗪酰胺可渗入吞噬细胞，只在偏酸环境中才有杀菌作用；因此两药都只能作为半个杀菌剂。乙胺丁醇、对氨水杨酸等皆为抑菌剂，这些药物常规剂量在体内均不能达到MIC的10倍以上，由于毒副反应又不能再加大其剂量。
　　早期病灶内的结核菌大部分在细胞外，此时异烟肼杀菌作用最强，链霉素次之。炎症使组织局部PH值下降，细菌代谢减慢（C菌群），连同一些被吞噬在细胞内的结核菌（B菌群），都对利福平和吡嗪酰胺敏感。杀灭这些残留菌（B、C菌群），可以减少日后复发。
　　（二）化疗方法
　　1．“常规”化疗与短程化疗以往常规使用异烟肼、链霉素和对氨水酸钠12－18个月治疗结核病，习惯称为“常规疗法”。但由于疗程太长，病家常不能坚持全程而影响疗效。自发明利福平以来，化疗效果有很大改进。现在联用异烟肼、利福平等2个以上杀菌剂，具有较强杀菌（对A菌群）和灭菌（对B、C菌群）效果，可将疗程缩短至6－9个月（短程化疗），而疗效（痰菌阴转、病灶吸收）和复发率均与“常规化疗”同样满意。
　　2．间歇用药、两阶段用药实验证明，结核菌与药物接触数小时后，延缓数天生长。因此，临床上有规律地每周3次用药（间歇用药），能达到每天用药同样的效果。在开始化疗的1－3个月内，每天用药（强化阶段），其后每周3次间歇用药（巩固阶段）与每日用药效果同样好，且因减少投药次数而使毒副反应和药费都降低，也方便病人，有利于监督用药，保证全程化疗。使用每周3次用药的间歇疗法时，也要联合用药，每次异烟肼、利福平、乙胺丁醇等剂量可以适当加大；但有些药物（如链霉素、对氨水杨酸钠、乙硫异烟胺等）由于副反应大，则不宜加大每次投药剂量（表2-9-2）。
　　3．督导用药抗结核用药至少半年，有时长达一年半之久,病人往往不能坚持。医护人员按时督促用药，加强访视宣教，取得病人合作，是作好全程管理的重要环节。强化阶段利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、链霉素、乙胺丁醇等每日一次投药可形成血中药物高峰浓度，较每日分次用药疗效为佳，且方便病人，提高病人坚持用药率和效果。

表2-9-2 常用抗结核药物成人剂量和主要副反应

药名	缩写	每日剂量	间歇疗法一日量（g）	制菌作用机制	主要副反应
异烟肼	H，INH	0.3	0.6-0.8	DNA合成	周围神经炎偶有肝功害
利福平	R，RFP	0.45-0.6*	0.6-0.9	mRNA合成	肝功损害，过敏反应
链霉素	S，SM	0.75-0.1△	0.75-0.1	蛋白合成	听力障碍、眩晕、肾功损害
吡嗪酰胺	Z，PZA	1.5-2.0	2-3	吡嗪酸抑菌	胃肠道不适、肝功损害，尿酸血症，关节痛
乙胺丁醇	E，EMB	0.75-1.0**	1.5-2.0	RNA合成	视神经炎
对氨水杨酸钠	P，PAS	8-12***	10-12	中间代谢	胃肠道不适，过敏反应、肝功损害
丙硫异烟胺	1321Th	0.5-0.75	0.5-1.0	蛋白合成	胃肠道不适、肝功损害
卡那霉素	K，KM	0.75-1.0△	0.75-1.0	蛋白合成	听力障碍、眩晕、肾功损害
卷曲霉素	Cp，CPM	0.75-1.0△	0.75-1.0	蛋白合成	听力障碍、眩晕、肾功损害

　　*体重＜50kg用0.45,≥50kg0.6；S、Z、Th用量亦按体重调节；△老年人每次0.75g;* *前2月25mg/kg;其后减至15mg/kg。* * *每日分2次服用（其它药均为每日一次）。
　　（三）抗结核药物理想的抗结核药物具有杀菌、灭菌或较强的抑菌作用，毒性低，副反应少，使用方便，价格便宜，药源充足；经口服或注射后药物能在血液中达到有效浓度，并能渗入吞噬细胞内、浆膜腔和脑脊液内，疗效迅速而持久。常用药物有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素、对氨水杨酸钠等。以下介绍主要抗结核药物。
　　1.异烟肼（isoniazid，H）具有杀菌力强、可以口服、副反应少、价廉等优点，能抑制结核菌脱氧核糖核酸（DNA）的合成，并阻碍细胞壁的合成。口服后，吸收快，能渗入组织、通过血脑屏障，杀灭细胞内外的代谢活跃连续繁殖或近乎静止的结核菌。胸水、干酪样病灶和脑脊液中的药物浓度也很高。剂量：成人每日300mg(或每日4－8mg/kg)，一次口服；对小儿每日5－10mg/kg（每日不超过300mg）。结核性脑膜炎和急性粟粒型结核病，剂量可以加倍（加大剂量时有可能并发周围神经炎，可用维生素B6每日300mg预防；但大剂量维生素B6也可影响异烟肼的疗效，故一般剂量异烟肼不需加用维生素B6）。待急性毒性症状缓解后可改回常规用药剂量。异烟肼可予气管内或胸腔内给药。异烟肼在体内通过乙酰化灭活。乙酰化的速度有个体差异。快速乙酰化者血清药物浓度低，有认为间歇用药时须加大剂量。
　　本药常规剂量很少发生副反应，偶见周围神经炎、中枢神经系统中毒（抑制或兴奋）、肝脏损害（血清谷丙转氨酶升高）等。单用本药3个月，痰菌药有70％耐药。
　　2．利福平（rifampin，R）为利福霉素的半合成衍生物，是广谱抗生素。其杀灭结核菌的机制在于抑制菌体的RNA聚合酶，从而阻碍mRNA的合成。本药对细胞内、外代谢旺盛和偶尔繁殖的结核菌（A、B、C菌群）均有作用，常与异烟肼联合应用。成人每日1次，空腹口服450－600mg。本药副反应轻微，可有消化道不适、流感症候群，有时可发生短暂性肝功能损害、转氨酶升高、黄疸等。近年来一些长效的利福类衍生物陆续问世，如环戊哌嗪利福霉素（rifapentine，DL473，利福喷汀）在人体内半衰期长，故每周口服一次，疗效与每日服用利福平相仿。螺环哌啶利福霉素（ansamycin,LM427,利用布汀）对某些已对其它抗结核药物失效的菌株（如鸟-胞内复合型分支杆菌）的作用比利福平强。
　　3．吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）能杀灭吞噬细胞内、酸性环境中的结核菌。剂量：每日1.5g，分3次口服。副反应有高尿酸血症、关节痛、胃肠道反应和肝损害。
　　4．链霉素（streptomycin，S）为广谱氨基甙类抗生素，对结核菌有杀菌作用，能干扰结核菌酶活性，阻碍蛋白合成。对细胞内的结核菌作用较小。剂量：成人每日肌肉注射1g（50岁以上或肾功能减损者可用0.75g），间歇疗法为每周2次，每次肌肉注射1g。妊娠妇女慎用。
　　5．乙胺丁醇（ethambutol，E）对结核菌有抑菌作用，与其他抗结核药物联用时，可延缓细菌对其他药物耐药性的出现。剂量：25mg/kg，每日1次口服，8周后改为每日15mg/kg，副反应很少为其优点。有时发生胃肠道不适。剂量过大时可引起球后视神经炎、视力减退、视野缩小、中心盲点、红绿色盲等，停药后多能恢复。
　　6．对氨水杨酸钠（sodium para-aminosalicylate，P）　为抑菌药, 与链霉素、异烟肼或其他抗结核药联用，可以延缓对其他药物耐药性的发生。抗菌作用可能在结核菌叶酸的合成过程中与对氨苯甲酸（PABA）竞争，从而影响结核菌的代谢。剂量：成人每日8－12g ,分2－3次口服。副反应有胃纳减退、恶心、呕吐、腹泻等，严重者应停药。本药饭后服用可减轻胃肠道反应，也可每日12g加入5％－10％葡萄糖液50ml避光静脉滴注，1个月后仍改口服。
　　（四）化疗方案视病情轻重、痰菌有无和细菌耐药情况，以及经济条件、药源供应等，选择化疗方案。化疗方案多种多样。现有抗结核药物较多（表2-9-2），还不断有新药出现。无论何种方案，符合前述化疗原则方能奏效。现举例如下。
　　1．初治病例　未经抗结核药物治疗的病例中，有的痰涂片结核菌阳性（涂阳），一般病情较重，有传染性；也有的涂阴性，病变范围不大；所用化疗方案亦有强弱不同。
　　初治涂阳病例，无论培养是否阳性，可以用异烟肼（H）、利福平（R）和吡嗪酰胺（Z）组合为基础的6个月短化方案，痰菌常较快转阴，疗程短，便于随访管理。举数种方案如下：
　　⑴前2个月强化期用链霉素（或乙胺丁醇）、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，每日1次;后4个月继续用异烟肼和利福平，每日1次，写作2S（E）HRZ／4HR。
　　⑵亦可在巩固期隔日用药（即每周用药3次），写作2S（E）HRZ／4H3R3。
　　⑶亦可全程隔歇用药，写作2S3（E3）H3R3Z3／4H3R3。
　　⑷强化期用异烟肼、链霉素和对氨水杨酸（或乙胺丁醇），巩固期用2种药10个月，写作2HSP（E）／10HP（E）。
　　⑸强化期1个月用异烟肼、链霉素，巩固期11个月每周2次用药，写作1HS／11H2S2。
　　以上⑴、⑵、⑶为短化方案，⑷⑸为“常规化疗”方案。若条件允许，宜尽量采用短化方案。
　　初治涂阴病例若培养也为阴性，但X线及临床表现提示活动性肺结核者，应慎重排除其他肺部疾患。除粟粒性肺结核或有明显空洞者可采用初治涂阳病例的化疗方案外，其他初治涂阴病人可用以下较弱方案；2SHRZ／2H2R2，2H3R3Z3／2H3R3或1SH／11HP（E），并随访痰菌有无阳性。
　　2．复治病例初治化疗合理，结核菌产生继发耐药性，痰菌阳性，病变迁延反复。复治病例应该选择联用敏感药物。结核菌的药物敏感试验可以帮助选药，但一般费时较长，价格较贵。故临床常用的方法是根据病人既往详细用药情况，选出过去未用的或很少用过的，或曾规则联合使用过的药物（可能结核菌仍对之敏感），另订方案，联用二种或二种以上敏感药物进行治疗。
　　复治病例，一般可用如下方案：
　　（1）2S（E）HRZ／4HR，督导化疗，保证规律用药。6个月疗程结束时痰菌仍未阴转者，巩固期可延长2个月。如延长治疗仍未阴转，可采用下述复治方案。
　　（2）初治规则治疗失败的病人，可用2S3H3R3Z3E3／6H3R3E3。
　　（3）慢性排菌者可用敏感的一线药与二线药联用，如卡那霉素（K）、丙硫异烟胺（1321Th）、卷曲霉素（CP）等，在严密观察副反应情况下进行治疗，疗程以6－12个月为宜。氟喹诺酮类（氧氟沙星、环丙沙星、斯伯沙星sparfloxacin等）有中等强度的抗结核作用，在常用药物已耐药的病例可以加入联用方案。痰菌阴转、或出现严重药物副反应不能耐受时，为停药指征。
　　（五）考核疗效的指标、失败原因及对策
　　1．考核指标痰的细菌学检查是考核疗效的主要指标。痰菌转阴，说明病灶内菌量大为减少或已绝迹，不再是社会传染源。如果恢复阳转，提示病变复发，说明治疗失败。对初治病人使用合理化疗数天后痰中菌量便开始锐减，2、3周后培养法多可转为阴性。痰菌检查特异性高，受人为因素干扰较小；肺部X线检查也是监测病情转归的重要依据，与痰菌结果和临床表现结合分析，可以对疗效作出判断。
　　2．化疗失败疗程结束时痰菌未能阴转，或在疗程中转阳，X线显示病灶未能吸收、稳定或恶化，说明化疗失败。其重要原因多为化疗方案不合理，未规律用药或停药过早，或者细菌耐药，机体免疫力低下等。为了避免失败，化疗方案必须正确拟订，病人在督导下坚持早期、适量、规律、全程联用敏感药物。新方案应包含两种以上敏感药物。
　　二、对症治疗
　　（一）毒性症状结核病的毒性症状在有效抗结核治疗1－2周内多可消退，不需特殊处理。对于干酪性肺炎、急性粟粒型肺结核、结核性脑膜炎有高热等严重结核毒性症状，以及胸膜炎伴大量胸腔积液的病人，应以卧床休息及使用抗结核药物为主。有时毒性症状过于严重，或胸腔积液不能很快吸收，可在使用有效抗结核药物的同时，加用糖皮质激素（常用泼尼松，每日15－20mg，分3－4次口服），以减轻炎症和过敏反应，促使渗液吸收，减少纤维组织形成和胸膜粘连的发生。毒性症状减退后，泼尼松剂量递减，至6－8周停药。糖皮质激素并无制菌作用，而能抑制机体免疫力，单独应用可促使结核病变扩散。此激素对已形成的胸膜增厚和慢性胸腔积液并无作用。因此，必须在有效的抗结核药治疗基础上应用。
　　（二）咯血病人安静休息、消除紧张情绪，往往能使小量咯血自行停止。必要时可用小量镇静剂、止咳剂。年老体弱、肺功能不全者，咯血时慎用强镇咳药，以免抑制咳嗽反射和呼吸中枢，使血块不能咳出而发生窒息。要除外其他咯血原因如二类瓣狭窄、凝血机制障碍、肺梗塞、感染、异物、自身免疫性疾病等。
　　咯血较多，应采取患侧卧位，轻轻将气管内存留的积血咳出。脑垂体后叶素5单位加入50％葡萄糖40ml中，缓慢静脉推注有效；亦可将10单位加入5％葡萄糖液500ml静脉滴注。脑垂体后叶素有收缩小动脉、包括心脏冠状动脉和毛细血管的作用，减少肺血流量，从而减少咯血。此药还能引起子宫、肠平滑肌收缩，故对患有高血压、冠状动脉粥样硬化心脏病的病人及孕妇均忌用。注射过快可引起恶心、便意、心悸、面色苍白等不良反应。
　　咯血过多，根据血红蛋白和血压测定酌情给予小量输血。大量咯血不止者，可经纤维支气管镜确定出血部位后，用浸有稀释的肾上腺素海绵压迫或填塞于出血部位止血。可用Fogarty导管气囊压迫止血。亦可用冷生理盐水灌洗。或在局部应用凝血酶或气囊压迫控制出血。支气管动脉造影发现出血灶后，向病变血管内注入可吸收的明胶海绵作栓塞治疗。反复大咯血用上述方法无效，对侧肺无活动性病变，肺功能储备尚佳又无禁忌症者，可在明确出血部位的情况下考虑肺叶、段切除术。
　　在抢救大咯血时，应特别注意保持呼吸道的通畅。若有窒息征象，应立即取头低脚高体位，轻拍背部，以便血块排出，并尽快挖出或吸出口、咽、喉、鼻部血块。必要时作气管插管或气管切开，以解除呼吸道阻塞。
　　三、手术治疗
　　近年来外科手术在肺结核治疗上已较少应用。对于大于3cm的结核球与肺癌鉴别困难时、复治的单侧纤维厚壁空洞、长期内科治疗未能使痰菌阴转者、或单侧的毁损肺伴支气管扩张、已丧失功能并有反复咯血或继发感染者，可作肺叶或全肺切除。结核性脓胸和（或）支气管胸膜瘘经内科治疗无效且伴同侧活动性肺结核时，宜作肺叶-胸膜切除术。手术治疗禁忌证有：支气管粘膜活动性结核病变、而又不在切除范围之内者；全身情况差或有明显心、肺、肝、肾功能不全者。

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