难溶性药物的口服制剂研究进展

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水难溶性药物因其水溶性差而导致生物利用度不佳，生物利
1 I. b+ J: l% E3 g用度低是药理活性物质不能成为治疗药物的主要原因。据
报道ll 大约40％以上的新活性物质由于水溶性差，制剂处方
和工艺复杂，VI服生物利用度存在较多问题。
( r5 }, W1 m: o0 `VI服药物在胃肠道的吸收是影响药物体内外相关性的
重要因素。在吸收过程中，药物的溶出速率通常为其吸收的
限速阶段。因此，提高难溶性药物的溶解度和溶出速率常成
& C# _- _8 B$ h# ~- E3 `为改善其VI服给药生物利用度的首要步骤，传统的药剂学增
( O3 c" \* L) M# P溶手段多着眼于此。如选择合适的晶型，超细粉碎，成盐，添
加增溶剂，助溶剂等。除此之外，通过改变难溶性药物的分
6 O7 C8 ^6 Y# m+ f' }子结构，选用合适的载体和制剂技术改善其理化性质，提高
9 p( Z  j6 C5 K# N其与胃肠道黏膜的亲和性和透过性等，也是促进其口服吸收
: |4 t! m/ ?, s; G9 s的有效途径_2 J。
* ~) n1 k" t5 |( r9 a现就难溶性药物口服制剂及制剂技术的研究进展，结合
近几年国内外文献报道做一综述。
# q, _6 ?0 I- S; a' W/ V; g6 U5 Y4 A1 微粉化技术结合环糊精包合技术和固体分散技术
1．1 环糊精包合物
/ r; L( e$ |/ B- |% N环糊精(cyclodextfin，CD)对难溶性药物的增溶作用与所
用的CD及被增溶药物分子的结构和性质有关。药物的水溶
  ]8 h; H8 N$ A+ u" y! Y解性越低，CD包合作用使其水溶解度增加的程度越大。难
溶性药物与 —CD形成包合物后，药物分子被包合于 —CD分
. v4 H& C8 A6 T7 H2 \, i6 r4 X子空腔中，具有很高的分散度，同时由于 一CD的亲水性，使
包合物具有良好的可润湿性，因此药物得到了增溶，其体外
7 {* Z9 D# `/ M0 c$ ^, y1 G溶出特性和人体生物利用度从而得到改善。
( d) H8 E) H2 u5 E6 D* H将环糊精用于脂质体是由Mccormack和Gregridis首先提
0 o0 C2 }! r* r+ ]' _( P' a出的[ ，主要目的是把环糊精提高药物溶解度的作用与脂质
( L% Y( a8 v1 ]9 [) t7 a体的靶向作用结合起来，使其形成单一体系。若将水溶性的
环糊精包于脂质体形成复合物，就可提高药物进人脂质体的
( I, |3 w2 A1 A: N) ?比率，从而扩大脂质体包合水不溶性药物的范围。
低温喷雾冷冻成流体(spray freezing into hquia，SFL)是一
种新颖的微粒制剂技术，就是将药物以分子的形式嵌入到辅
$ |3 H; i6 D2 w' [料的骨架中。在SFL过程中，将含有药物与骨架材料的混合
液喷到低温液体(如液氮)的表面，超速冷冻使液滴形成有较
大表面积的多孔微粒，而药物则稳定地存在于辅料的骨架
中。SFL微粒具有粒径小，表面积大等特点，这使得微粒能更
好地润湿和较快地溶出。Hu等l4 J采用SFL技术以氢化 一CD
为骨架形成danazol环糊精包合微粒。研究发现，达那唑
(~ aza)从SFL制备的微粒的溶出速率(0．381 min )明显好
* b$ _# A# t; B于从缓慢冻干微粒(0．170 min )和共研磨物(0．036 min )
& ]6 P  E" J/ V的溶出速率。Hu等[ 还以PVP-15K为骨架材料制备了dana一
的SFL微粒，其在2 min溶出药物的95％，而仅仅微粉化
了的danazol在2 min的溶出只有30％。
1．2 固体分散体
! F5 p' d5 r; ?' m传统的制备固体分散体的方法如熔融法、溶剂法都存在
1 U; O' E2 m& X( q$ `一定的缺陷。熔融法需要较高的温度，常超过100℃，会使
对热不稳定的药物降解；溶剂法则会有有机溶剂残留，且耗
时、耗费。熔融挤压法采用较低的温度将药物与辅料熔融，
冷却、挤压得到条状物，然后根据需要粉碎成不同粒径的粉
* x( [, Y* ]8 g0 h4 e( P画药学杂志2005年8月第40卷第l5期
1 s) f) d+ Q6 |5 t. G" f末。制备过程中不使用有机溶剂，克服了传统方法的缺陷。
Htilsmann等 用熔融挤压法制备了17口一estradiol hemihydrates
(17p—E2)的固体分散体。与机械混合物相比，10％17p—E2．
* G; R, m. b) @6 h# V: F  {50％PVP，40％Gelucire 44／14以熔融挤压法制得的固体分散
1 ^, c* g( L) O体的药物溶出速率提高了30倍。将此固体分散体制成片剂
8 n! X5 p& K# ]$ O; q4 u9 g后，仍然保持了很高的溶出速率，药物在60 min的溶出达到
75％ 。
2 d. Y$ Z3 ?/ O+ q( n8 `6 N3 b固体分散技术是药剂学中提高难溶性药物VI服生物利
4 O' M. q+ o( H用度的有效方法，近年来有了很大发展，但还存在很多问题。
: y0 d& w0 J& ]% J* ~+ v; J固体分散体的载体用量比例往往很大，如果主药成分的剂量
3 \8 K2 k, v2 `& f3 x2 @' D大，将难于制成一个易于吞咽的片剂或胶囊。而且，所使用
8 U$ ]6 q( ^9 i$ m  z3 Y: z的载体通常价格都较高，生产成本要提高很多。采用冷冻干
* n( @* `$ w5 M1 K( Q- J2 @燥法和喷雾干燥工艺制备共沉淀物，对设备和工艺的要求很
高。传统的溶剂法又难于处理黏性过大的共沉淀物。国外
+ I3 R5 ^  |8 v) u最近进行了熔融法直接填充胶囊的探索，从工业生产上看是
可行的，但还存在很多问题，如胶囊壳中的水分会影响固体
( ]/ U  C+ l  b% W, {分散体的稳定性等。另外，由于难溶性药物不一定在胃肠道
" i: K9 K  H. y中渗透性强，所以在提高溶解性能时应充分考虑到这一点，
+ Q9 z9 B+ L; Y7 r避免因在胃肠道内形成过饱和溶液后未被及时吸收而产生
重结晶，最后造成生物利用度不理想。
1．3 共研磨技术
近年来发展起来的一种新技术——共研磨法实际是将
# N. T# E" L% D! p$ Z# M微粉化技术与环糊精包合技术或固体分散技术相结合，操作
( a3 L" i0 F- \; W2 o' U简便，更适用于大生产。它通过降低药物的结晶度、增加表
4 b  y4 e0 s/ |面积、改善可湿性等作用促进药物的溶出，是增加难溶性药
物溶出速率的非常有效的途径l6 J。
1 k& U; ~' @. Z4 R" A  ^9 VSugimoto等[ ]选用PEG60【x】和低粒度HPMC与硝苯地平
0 l; o2 v; r' L共同研磨，发现药物在共研磨混合物中以50～200 l／n的细小
& z% }; n) J/ z5 r" U微粒存在，辅料中羟甲基的数目可能与增溶效果直接相关，
" `) n% C3 W/ Z. R7 X共研磨混合物有效地提高了硝苯地平的生物利用度，犬口服
# s" O9 c. ?  W给药后血浆浓度与硝苯地平的PEG400溶液剂相似。Wong—
mekiat等_8_为改善普仑司特(pranlukast)水合物的粉体特性，
. ~* W4 B8 U6 ^在碾磨过程中加入了环糊精，并考察了 —CD水合物及非水
合物对微粉粒径及产量的影响，结果发现与 —CD水合物共
碾磨可使96％药物的粒径小于0．8／an；而与 —CD非水合物
& e) W. o2 m! v1 b共碾磨，仅有4％的药物粒径小于0．8／an。
/ T" a0 m4 O% J  c6 I, w2 乳剂和微乳
9 j/ g2 J7 H$ G% \9 t! I2．1 乳剂
液体制剂可以提高难溶性药物的吸收，尤其是乳剂，但
乳剂的物理性质不稳定，避免这一不利条件使其更具有活性
8 f- y/ e" a1 M3 @" r+ e/ H的方法之一就是制成干乳剂，这是对原始乳剂的一个改进。
  ]! F1 N! \8 N( @DoUo等[9 以麦芽糊精为载体，酪蛋白钠为乳化剂制备了5·苯
基一1，2-二硫噻吩．3一硫酮(5一PDTr)的O／W乳剂，通过喷雾干
$ {: R2 [- s( v; z( A燥，得到物理性质稳定的干乳剂形式。研究发现，5一PDTr和
' T4 j# h8 k- ?, A油相结合，既不影响微粉的表面形态，也不影响其重建、粒径
和药物的释放特性，以干乳剂形式VI服给药，使5·PDTr的生
物利用度提高了3倍。然而，喷雾干燥粉末具有一定的黏附
性，并且有较大的体积，给VI服给药带来了困难，为了解决这
一问题，可进一步将干燥粉末直接压制成片或包封于胶囊。
* V( a% y6 |# P; UHansen等 。将LJLJ 28—179的()／w乳剂喷雾干燥后，直接 制
成片，并与其干燥粉末做了体内外评价的对比，认为将1：燥
1 o( c: z6 s( V  a5 V5 o7 Q& B粉末压制成片后并不影响药物的绝对生物利用度。
7 @% ]. l8 }8 N. N维生素E用于乳剂已有报道，但用量少(<I％)，常用做
抗氧化剂0’。Corrstantinides等l1 研究了Tocol(维生素E族)
: h) f0 @% q8 V% p- P" `做为油相的乳剂的特性，发现Tocol作为乳剂的油相对水难
溶性药物有很好的溶解能力，并且与共溶剂及表面活性剂相
溶性也很好。Toeol乳剂的优点：能与难溶性药物很好地}昆
) H% ~! H0 _  N溶；乳滴大小均匀，粒径<0．2 ，分布均匀；可使药物剂量
增加而毒性不增加。但Tocol用于乳剂也有不利的一面，即
可溶于Toeol的药物不多，有局限性。Ilium等ll引提出一种预
% G2 n0 O" ]8 }( W2 i" c$ _测药物在维生素E(VE)中溶解性的方法——sVE(．solubility in
/ C: j8 ]4 |2 [: `" X; v0 gvitamin E)理论，即SVE值为药物在氯仿中的溶解度／甲醇中
7 T. w9 i* M! s6 y- ]的溶解度，SVE值最少要大于l0，最好大于100，药物才能在
VE中很好的溶解。
0 @/ D5 v, S7 o# N. X! O1 s3 k2．2 徽乳
微乳剂是含油及表面活性剂的液体制剂，可增加亲脂性
药物和难溶性药物的溶解度和溶出性能，从而改善其体内吸
收，提高口服生物利用度。
6 D9 I1 C8 g; O4 p; q2 |" S: ^紫杉醇是新颖的抗肿瘤生物碱，属水不溶性药物，单纯
: {$ i5 A: L7 n4 C口服其生物利用度几乎为零。阎家麒等 研制了紫杉醇()／
w微乳，是将聚乙二醇、紫杉醇和聚乙二醇一二硬脂酰乙醇胺
3 ~+ m2 v; j: W, D4 {6 O8 W, X# w的氯仿溶液在氮气流下减压成膜，加入经水化超声处理的乇
* t: h# ~% i/ g  |: B# ?- f米油，进一步超声处理后，通过微乳化器使其微乳化。急毒
实验发现，微乳能部分逃避网装内皮系统的捕获和吞噬，有
6 v) R% Z1 {+ D9 N利于靶向到肿瘤组织，同时在某些组织如心脏摄取量显著低
于游离型药物，从而减低了对心脏的不良反应。
2 Q9 A; I  M% W7 g微乳作为油、水难溶性药物的胶体性载体，特点是增大
水难溶性药物的溶解性。市售环孢菌素微乳浓缩胶囊剂，其
生物利用度较口服溶液剂高。微乳由于乳化剂的用量比例
高(20％ ～30％)，且有助乳化剂的存在，再加上扩散剂丙二
) ]. ]% u- q& t. R, t) Z9 F& u醇、乙醇等，可成自乳化系统。
2．3 自乳化系统
自乳化药物传递系统(self-emulsioning drug delivery sys—
( U$ j9 i  U! b6 ]7 R9 jterm，SEDDS)是由药物、油相、表面活性剂、辅助表面活性剂
所组成的口服固体或液体剂型，主要特征是在体温环境下，
% i0 `: j& X1 J# r7 q4 ^6 k0 K遇液体后可在胃肠道蠕动的促使下自发形成水包油型乳剂。
自乳化药物传递系统所选择的活性成分是脂溶性或水难溶
性的药物，改善药物El服吸收，增加其生物利用度。主要机
制是：提高药物溶出度，改善吸收；微乳界面积大，表面张力
/ ?2 X9 }3 L9 c! l6 E低，易于通过胃肠壁的水化层，可以增加穿透性，促进吸收。
" M0 b  w, c. W' p! r微乳可经淋巴管吸收，从而克服首过效应以及大分子通过胃
* b2 K; I2 C- Z) f# v肠道上皮时的障碍。SEDDS是能提高弱水溶性／月旨溶性药物
生物利用度的很有前途的载体系统。
SEDDS作为难溶性药物载体具有极大的应用潜力，其特
2 J9 ^5 W( m  `) J8 ~% R6 O; y1 S点为：①体系中同时含有油相、水相，可以包容不同脂溶性的
药物；②SEDDS体系中有大量表面活性剂存在，可以增加某
3 j  u: f' j6 }0 E· J126 ·Chin n J，2005 Augu~t，Vo1．40No．15
些水难溶性药物及某些大分子药物的溶解度；③微乳的分散
相粒径细小 均匀，利于药物在体内的吸收，从而提高药物
的生物利用度；④一些表面活性剂能够抑制p一糖蛋白的外排
作用，有利于提高药物的吸收率。
" n3 C: z" b* l( BGao等_l 将难溶性药物PNU一91325与少量的水溶性纤
维聚合物如HPMC制备SEDDS，HPMC能起到抑制药物沉淀
的作用，此SEDDS不仅提高了药物的稳定性，并且与PNU一
9 T! T! o/ m8 F3 r6 h91325同PEG4~ 制备的SEDDS(12％)相比，PNU一91325的口
, j6 Z6 s+ k7 D7 O5 o! l服生物利用度显著增加(78％)。
1 M# D. B" X0 b, D/ ?3 R3 磷脂复合物
药物与磷脂结合形成药物．磷脂复合物可使药物的理化
. f9 W. f- V$ `# }; R性质如溶解性能发生显著改变，从而促进药物吸收进而增强
药物的药理作用与疗效，延长药物作用时间，降低药物不良
, U1 k5 S! y4 b. ~/ O0 S0 \# G8 R" `反应。难溶性药物与磷脂形成复合物，可使药物的脂溶性显
著增强，尽管药物在水中的溶解度并没有提高，实际上还有
所下降，但是由于磷脂与细胞膜的高度亲和性，可促进药物
  u) N/ f% N* O1 X+ C% B分子与细胞膜结合而促进吸收，提高药物的口服生物利用
度。
Girand等[16制备了阿司匹林的磷脂复合物，大鼠体内试
+ X% q; r0 N( a, I验表明，复合物增加了阿司匹林的脂溶性和胃肠道渗透性。
' E6 J1 V6 `6 N4 T. @2 J3 l( y; @吴建梅等_】 』对黄芩苷磷脂复合物进行了较为详尽的研
究。x射线衍射图显现黄芩苷磷脂复合物为无定型特征，表
1 K& ^7 T8 p- c+ ?/ J. B3 m明发生复合反应后可能由于黄芩苷与磷脂酰胆碱极性端的
" v5 K0 |0 o* v定向结合，使黄芩苷和磷脂实际上均处于一种高度分散的状
态，其自身的晶体特征被抑制。这可能是磷脂复合物溶解性
9 J4 ~& ~6 t0 Y  \, A. w5 F能等性质发生较大变化的原因之～。在透射电镜下观察到，
" Q  B& G5 v$ L; Y# r: R磷脂复合物在水中的分散形态与脂质体类似，但其内部结构
存在差异。脂质体是将药物包裹在由磷脂形成的封闭的囊
4 k( a  d+ T. N" K1 d- k泡内，药物游离于囊泡内的溶液中，或分散在磷脂的多层膜
之间。而磷脂复合物则是药物通过与磷脂的极性端之间的
相互作用而与磷脂结合在一起，这并不影响磷脂的两性作用
. m4 @" K9 ]5 {1 s4 Q% O* S及其在水中分散的特性，当其携带药物分子在水中分散时，
分子间有序排列形成外观类似脂质体的多层囊。黄芩苷磷
脂复合物在水及正辛醇中的溶解性能比黄芩苷及物理混合
物均有明显改善，对黄芩苷磷脂复合物进行了大鼠在体小肠
2 F6 q/ h+ W) i. h  s8 _+ k4 w吸收的初步测定，结果同黄芩苷相比较黄芩苷磷脂复合物小
肠吸收增加1倍以上，且其吸收呈一级动力学过程。
4 纳米混悬剂
% l2 {' f: ^; @# Z& y; q4 }- K在表面活性剂和水等附加剂存在下直接将药物粉碎加
工成纳米混悬剂，适合于口服给药以提高吸收，通过对附加
剂的选择可以得到表面性质不同的微粒，特别适合于大剂量
. i* v  [4 n8 ^1 `  H的难溶性药物的口服吸收。纳米粒可以提高溶出度也可以
% [; N* B3 D9 K* I, ?4 n2 @* c提高溶解度，还可以增加黏附性、形成亚稳定型或无定型以
" }: {: b- T2 [4 ?% J及消除粒子大小差异产生的过饱和现象等。改善难溶性药
/ s$ ^; N4 @* Q& {  z3 G0 v$ G4 C物的口服吸收是纳米混悬剂的首选用途。
HIV患者的卡式肺囊虫感染或利什曼病的有效治疗新
药布帕伐醌和阿托伐醌，其微粉化制剂口服吸收差，生物利
7 s+ x8 m) I. }3 g5 n5 O1 H4 r) D用度低(F=10％ ～15％)，剂量大(750 mg，tid)，Muller等_l 采
用高压均质法制备了布帕伐醌的纳米混悬剂。在高压下
(1．5 x 10s kPa以上)将微粉化药物．表面活性剂溶液挤出通
, V* c& L  u: N: }/ W过直径约25 的孑L隙，由于被挤出流体在孔隙中的动压瞬
间极大地增加，而在挤出孔隙时则其静压迅速减小，在室温
条件下发生水的剧烈沸腾，产生气穴现象和爆裂，这种爆破
力足以使药物微粉进一步崩碎，经过l0～2(】次循环，可以得
到粒子大小在100～1 000 rlTl，固体含量10％ ～20％的纳米混
' C& T) N  H8 O# `) i0 j  [悬剂。制备成纳米微粒混悬剂后，布帕伐醌的生物利用度提
. t* b$ o. Q$ O. }* m高到40％，疗效提高2．5倍，剂量因此可以大大降低。
纳米混悬剂的粒子表面与胃肠道壁有很强的黏附性，延
" K2 Q* K; h8 t- `# K长了药物的吸收时间。纳米混悬剂的黏附性不仅用于增加
生物利用度，也作为药物在胃肠道寄生虫的靶向治疗的有效
" A  v2 a$ b! P途径。纳米微粒混悬剂存在的主要问题是缺少大生产的设
备，目前还处于实验室水平。在今后的治疗中，f_l服纳米混
悬剂作为一个新的药物制剂形式会有很好的发展前景。
5 固体脂质纳米粒
8 I( @7 g2 v- Z8 c7 ^5 |固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)是由生物
相容、体内降解的天然材料如脂肪酸，脂肪醇及磷脂等作为
载体形成的固体颗粒，其性质稳定，制备较简便，具有一定的
, h( J+ |& \+ J9 P缓释作用，主要适合于难溶性药物的包裹。
SLN可以液体形式口服或喷雾干燥成粉末后制成常用
剂型，如片剂、丸剂、胶囊、软胶囊和粉剂等。SLN口服后，利
用纳米粒的黏附性可增加载药粒子在药效部位或药物吸收
: j  a* V, m# h+ F) t% X& C( @: Q部位的停留时间和接触面积，提高生物利用度，减少不规则
8 B& d, U1 l" Z. R# l吸收。SLN还可以代替赋形剂改善药物在胃肠道中的分布，
控制药物从脂质基质中的释放，保护多肽类药物免受胃肠道
消化酶的降解，并可能通过其他转运途径促进吸收。
- ]+ p5 q& j9 G2 H( O' I1 rSLN常用的制备方法有高压乳匀法、乳化沉淀法、微乳
8 {1 T7 t( ?4 C" e法等。Ugazio等_l。]用微乳法制备了环孢菌素A．SLN。先将卵
磷脂加热熔化，加入药物及硬脂酸、牛黄胆酸等乳化剂、辅助
乳化剂，与适量温水制成外观透明、热力学稳定的()／w型微
乳，然后在搅拌条件下将微乳分散于冷水(2～3℃)中，即可
形成环孢菌素A的SLN。环孢菌素A从SLN中2 h的释放率
  a9 _; `6 B  j- r, s2 t(4％)远远小于从其饱和溶液(60％)，具有显著的缓释作用。
* P( Y1 k2 g' e% ~1 S2 XDemirel等【加 研究了吡贝地尔一SLN口服后的生物利用度
) _! e  r! a: p6 y7 M) V; p. q及血药浓度．时间曲线，发现将吡贝地尔包入脂质颗粒后不
% ^* S- w! d* @( h仅提高了生物利用度，还延长了有效血液浓度时间。
6 结语
# I  ~  j& j% r5 A2 K& M通过改进传统技术、联合应用新技术和新材料以及各种
新剂型在口服给药途径中的应用，难溶性药物口服给药吸收
( d& {3 u7 g; Q) S$ X% n# s. n4 [差、生物利用度低等限制已逐渐被克服。但是，新剂型如磷
9 d8 u: H1 s* v8 |) h脂复合物、固体脂质纳米粒等制剂中还存在一些问题(如药
) ?5 t/ X3 U: F2 ], x0 f物的泄露及稳定性)，随着国内外学者的不断深入研究以及
新材料、新技术的应用，这些困难都将会被克服，难溶性药物
4 {- m  O, Y& m5 d7 v7 F通过口服给药将会有更好的发展前景。