鼻腔给药系统研究进展

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徐晖，魏培莲
(浙江科技学院生化系，浙江杭州 310012)
中图分类号：R943 文献标识码：A 文章编号：1006—4931(2004)03—0072—02
摘要 从鼻粘膜的生理特性、药物动力学、剂型、影响药物吸收及生物利用度的因素、对鼻粘膜的毒性、动物模型等方面综述鼻腔给药系
. @: [- G& a7 f! _3 m, t( G$ |统的研究进展情况
关键词 鼻腔给药；鼻粘膜；剂型；药物吸收；动物模型
6 F; A+ y/ y1 N$ X经鼻粘膜吸收而发挥药物治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系
统(nasal durg deliver) stem，NDDS)。鼻腔给药不仅可用作鼻腔局
/ W" L% P1 ^4 @9 z部治疗，而且还可以起到治疗和预防全身性疾病的作用I ：经鼻腔
. o& r* ]- T- Z; @* D给药时，药物通过鼻粘膜吸收直接进入体循环，能避免胃肠道消化
液对药物的破坏作用和肝脏对药物的首过消除，有利．f提高药物
( L% Y% w" \- ~' G的生物利用度，因此，鼻腔给药是一些易受胃肠道和肝脏破坏的药
; K6 p$ S+ A0 a9 c3 X% V: D物的给药途径之一 近年来随着新辅料和治疗新技术的应用，发挥
全身治疗作用的鼻腔给药制剂的研究越来越受到广泛关注
: A" ]; y2 @& j, q, Q1 鼻腔粘膜的生理特性
/ \: p: {2 D4 i8 G- v0 Z& I鼻腔作为独特的药物吸收途径是 其生理结构密切相关的：
人体鼻腔深l2～j4 CIll，中部鼻甲骨部膨大，鼻腔壁r 有粘膜，鼻粘
膜一般厚度是2～4 rllrll，在某些突出部 厚达5 IllI~1，其中有丰富的
由静脉血管组成的海绵状组织或海绵体鼻腔粘膜表面上皮细胞
  ^* i) p( u, p' ]1 g" {遍布纤毛，在鼻中隔和甲骨处分布最多．纤毛长5 m左右，直径约
1 {% n! n+ X; x0．2 m。鼻腔粘膜杯状细胞产生pH为7．4的分泌物，使成人止常
9 s) Z* Q) {: R3 @鼻分泌物pH维持在5．5～6．5 鼻腔粘膜的表面积很大，人体鼻
粘膜面积约为150 CIll：，口J大大增加药物吸收的有效表面积，鼻粘
( L4 s+ c! A! e& y. j! e0 k膜内有丰富的毛细血管，能使药物从鼻腔内吸收后直接进入体循
7 D- b& X, r. W$ R! ^, ], l+ W* a环，而不经过门一肝系统，避免了肝脏的首过效应，凶而是药物吸
& L+ D) s1 f9 `6 I收的有效部位之一 鼻腔上部的粘膜比各鼻窦内粘膜厚，血管密
集，是药物吸收的主要区域
2 鼻腔给药的药物动力学
药物在鼻腔内的消除主要有3种形式 f】J吸收进入血液循
环：鼻腔存在丰富的毛细血管，鼻腔卜皮与血管壁紧密相连，上皮
5 Q9 }3 m4 x: [细胞间隙较大，药物易被吸收进入血循环；f2)被酶降解：鼻腔部位
1 v6 V! I1 @6 {+ ^# i4 h9 g存在蛋白水解酶，肽类及蛋白类药物易在该部位被水解” ；f 3)由于
纤毛运动而被清除=纤毛始终按～ 定的 律运动，其怍用是将进入
鼻腔部位的异物粒子清除至咽喉处被吞咽而进入胃肠道一
3 鼻腔给药的剂型
8 O# c# W0 e: {! h" r' U3．1 滴鼻剂
: {. N% a4 O! P* f滴鼻剂是一种常用的鼻腔给药剂型，一般制成溶液剂、混悬剂
或乳剂。其药物成分易吸收，且因制备简便，不需加用阀 ．．滴鼻剂
; R5 p7 w" a+ i; a; WpH值应为5．5～7．5，并应具有一定的缓冲能力。滴鼻剂应呈等渗
或略呈高渗，不改变鼻粘液的正常粘度，不影响纤毛活动及分泌液
的离子成分，有一定的稳定性和安全性一目前市场上有普萘洛尔、
硝苯地平、硝酸甘油、安乃近等药物滴鼻剂，因内正在研究的有安
痛定和d一干扰素等滴鼻剂。
3 2 喷雾剂
" w6 [$ L, U# J+ ~/ S喷雾剂具有比滴鼻剂吸收快、生物利用度高等优点。滴鼻剂使
' ]7 n  l% y5 ?药液沉积在鼻腔后部的鼻咽外，而喷雾给药则使药液沉积在鼻腔
; g  h) ^  M2 W% J的前部，以小滴分散，其清除速率比纤毛运动慢，有时还逆向转运。
鼻腔喷雾给药比滴鼻剂的局部刺激要小，如反复使用，喷雾剂较滴
鼻剂对粘膜引起的病理变化要少得多一
3 3 凝胶剂
4 O1 G* e7 t' G7 q" h, c! d· 72 ·
3 }+ |2 s& r( s  T9 n用高分子材料聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等研制的鼻腔给药
) g0 \" c% }* I  g6 P: o0 j- r新剂型——凝胶剂，可以延长药物与鼻粘膜的接触时间，提高生物
利用度 在生理条件下，凝胶与鼻腔中的粘液混合，粘度增大．有利
! M2 _8 _, C2 E" S于滞留药物，延长吸收时间。凝胶剂适用于对热敏感的肽类和蛋白
质药物：目前已有学者用喷雾干燥法研制胰岛素、降钙素的聚丙烯
. ~! f& l; Q) e酸凝胶剂以及研制盐酸普萘洛尔的聚丙烯酸缓释凝胶剂等：
) q$ c4 j6 O1 x: D1 [  }' z1 T3 4 脂质体
- T4 S+ `3 s# l% E9 J' s% a将药物包封于类脂质f如卵磷脂、胆固醇)双分子层中，形成具
生物膜通透性的超微结构，即脂质体，根据结构不同，可分为单室、
多室脂质体 脂质体具有类似生物膜的特性，能减轻药物对鼻粘膜
3 }& F2 D$ g% H/ _8 E& n- w/ f0 k的毒性和刺激性，防止药物被鼻粘膜上的酶降解，使给药部位保持
高的药物浓度 j，能持续释放被包封药物，有长效缓释作用 =脂质
' c  R$ B" W) A体生物粘附性较强，鼻腔给药能减少药物被粘膜纤毛的清除，使药
5 f$ _3 p. t- n# d物较长时间保持有效血药浓度，提高生物利用度 ：如用脂质体作
为胰岛素的载体，可保护胰岛素免受降解，并促进其吸收t～=Ahn等
* _4 B* v# o$ N; i- Q制备r鼻粘膜给药的盐酸普萘洛尔前体脂质体，其生物利用度可
达97 5％，离体、在体实验均有缓释作用
' `8 Z+ k0 p' A1 S( y3 5 微球制剂
7 @; q- ?* `3 w! C' z; `微球制剂是将药物包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面，可
以延缓药物释放，同时微球材料可选择白蛋白、淀粉和二乙氨乙基
% Y* H/ p* J* b" v" @葡聚糖等具有生物粘附性的物质，有利于延长微球与鼻粘膜接触
时间，避开酶系的生物降解作用，达到缓慢释药、缓慢吸收的目的：
微球制剂的粒子大小与吸收有密切关系，10 m以下的小粒子容易
被推移到支气管，但微球粒径太大，叉容易沉着在纤毛较少的鼻腔
前部，一般应控制在4O～6O m范围内 ，如胰岛素淀粉微球平均
% G" k, v+ N1 W# N" b% p2 s8 z粒径为45 m j：何文等⋯ 制备了阿司匹林鼻粘膜给药淀粉微球，
平均粒径为53．54 m一
3 6 粉末制剂
8 t" y& D5 l$ B+ C3 f: O/ [; G, n将胰岛素在水中溶解后加入粘性聚合物卡波姆，调成粘稠液，冷
" P9 B' f: {6 t冻干燥，加入微晶纤维素，制成胰岛素粉末制剂，鼻粘膜吸收较好
3 7 乳剂
将睾丸素制成乳剂，增加了药物的水溶性及其在鼻粘膜表面
/ B- f& h9 h$ e  u的滞留时间，提高了药物的生物利用度”! 并且研究显示不同电荷
的乳剂，药物的吸收性能不同，电中性的乳剂吸收效果差，原因是
乳滴所载电荷与粘膜层的相互作用提高了接触时间，促进了药物
1 d. D; U7 [) Y. D$ n3 `的吸收、Aikawa K r 用甘油三酸酯制备扑尔敏乳剂，用于鼻腔给
药，延长了药物的释放速率和在鼻粘膜表面的滞留时间，且具有缓
释的作用，改变了以往鼻腔给药吸收迅速起效快的单一观念一
7 N5 a5 i6 S4 c% e0 \7 J4 影响药物鼻粘膜吸收及生物利用度的因素
4 1 药物的理化性质
; Z% f8 P! y' E1)溶解性：脂溶性药物进人鼻腔后较易吸收并直接进八全身
! K: g: I) t0 i" n# E血液循环，而亲水性药物经鼻腔给药后吸收比口服和舌下给药差，
生物利用度低。鼻粘膜分配系数增加，生物利用度则呈线性上升，
但分配系数超过200，生物利用度变化缓慢 ：
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2004年第l3卷第3期
' M0 F1 T2 Z* [8 X$ [2)分子量：一般来说，药物分子量越大，越不易被吸收。分子量
在1 000以内的药物容易吸收，生物利用度较高，而分子量在
" z) M5 U$ a4 vl 000～6000的药物则吸收较差，需要借助吸收促进剂。目前对鼻
; s" i! L! ~% A# I. m" o粘膜吸收促进剂研究较多，主要有表面活性物质、离子及非离子性
8 W! j7 `" I) m1 B8 L; D合成界面活性剂、胆酸盐类、中链脂肪酸盐类 I、蛋白酶抑制剂、生
物粘附剂等。吸收促进剂可能是通过促进剂与粘膜蛋白作用，增加
1 Y* B' \7 z; H) B6 q3 P1 y膜的流动性和通透性；或抑制鼻腔中酶的活性，减少药物水解；或
5 F; f$ Y6 s, ~降低粘膜的粘性，使药物容易扩散等，从而促进吸收。
3)药物所带电荷：鼻粘膜带负电荷，因此药物所带的电荷也是
* H3 Z' L) P# e( o2 l  c影响鼻腔给药吸收的一大因素。
4)溶液pH和渗透压：溶液pH值是影响药物鼻腔吸收的因素
之一。药物分子在非解离的pH条件下吸收较好，如完全解离则吸
收最差。药物吸收程度与药物分子的解离常数的对数值呈线性关
0 k  h% ?' ~6 J. i' S; Z系。鼻腔用药的药液应与鼻粘液等渗。低渗药液可加重鼻粘膜水
肿，不利于炎症消退。低渗和高渗均可降低鼻纤毛运动频率。
4．2 给药后药物在鼻腔内的分布
药物在鼻腔内的分布是影响吸收的重要因素。喷雾给药时药
, t9 D8 Z7 [8 `; h- ~物绝大部分沉积在鼻前部，鼻腔咽前庭和鼻咽后部的复层上皮吸
收性能差。溶液滴鼻比喷雾给药产生药效快，给予较大容量的稀溶
液比小容量的浓溶液好。粉末制剂粒子大小应控制在2—20 m。粉
粒在鼻腔沉积的机理是惯性、沉降和扩散，以惯性为主。／>50 m的
0 Y) m" x0 q% k* j粒子不能进入鼻腔，2—20 m的粒子中60％沉积在鼻前庭，沉积
在鼻前庭的药物清除很快。
: ]% m; s" @8 T: X  h" s5 M4．3 鼻腔纤毛的清除作用及药物在鼻腔的滞留时间
) e8 v7 _; P( l4 D7 C0 u鼻腔纤毛的清除作用对药物鼻粘膜吸收的影响很大。鼻腔内
9 m$ h" ?) I+ x& a9 G; F5 k  p的表面分泌物和外来物可通过鼻粘膜纤毛的运动而被清除。向前
运送至鼻孔前部由擤鼻和揩鼻清除，向后运送至鼻咽，吞咽人胃。
" w3 c: m) P- f! I2 x' |这就会大大缩短药物与吸附表面的接触时间，直接影响药物的吸
, H& Y" O& s: c' q收与疗效。其清除机制受药物和赋形剂的影响。
4 c" N' |% d# G+ T3 }) E* W2 H4．4 鼻粘膜上的酶对药物的降解
$ t( G9 e: R' N( C鼻粘膜上一般存在氨肽酶(血浆膜一结合肽酶、氨基肽酶N、
氨基肽酶A和氨基肽酶B)，肽类药物通过鼻粘膜和在粘膜表面时
可被酶降解而影响吸收 i。
# L5 P3 d9 v+ @$ c5 鼻腔给药系统对鼻粘膜的毒性
不少药物及辅料对鼻粘膜组织及粘膜纤毛有毒性作用，严重
的会影响鼻腔的正常生理功能，增加感染几率。对于容易引起纤毛
; ^+ T6 J7 x; n- C不可逆毒性的药物，不宜长期鼻腔给药。研究发现大分子天然生物
9 s, r. D6 D2 S! U4 Z, v% e合成药物对鼻纤毛的毒性小(如胰岛素)，小分子化学合成药物对
纤毛运动的影响较为普遍”’I。某些粘膜渗透性差的药物(如蛋白多
- ]/ l$ _4 J5 r! L肽类)，与吸收促进剂同时使用时会提高药物的吸收率，但吸收促
. z8 ^' H4 D+ X: Z# f* R1 `; K进剂普遍存在粘膜毒性问题_1 。多种吸收促进剂对鼻粘膜的毒性
, R7 \, p! ~) y6 o2 `" E, B排序为：DM—B—CD<GC<STDHF<LPC&#8943;L 9 SDC。防腐剂尼
, `+ K4 X- I% n8 e. M?自金酯类有较大的纤毛毒性作用。对于蛋白多肽类鼻腔给药系统，
设计处方时往往会加入酶抑制剂，某些酶抑制剂(如杆菌肽、抑肽
; g( y4 b7 b; n. y. w' j$ x# j0 S' r; O酶)有纤毛毒性。药物的鼻粘膜毒性限制了鼻腔给药制剂研究的进
. }/ L0 F' ~4 ?) P" A) M步。而解决鼻腔给药对鼻粘膜毒性的难点在于：改善鼻粘膜毒性的
8 D5 l* s, F9 G+ F5 G同时必须保留鼻腔给药原有的优点。目前解决药物和促进剂毒性
问题的方法主要有：药物缓释法、混合胶团法、环糊精包合法“ 。
- h' t- L9 H5 A$ U6 鼻腔吸收研究的动物模型
4 G6 v" r( K% W* ^7 j0 w近年来，建立了各种动物模型。(1)狗：是进行药物鼻腔吸收实
$ A2 m( q" E5 w验最常用的动物之一。狗鼻腔较大，可以根据药物特性和研究目的驯
化狗，而不须麻醉或镇静时给药，给药方法一般用喷雾器将100
% Q' z, l, j- z2 \" q1 p" j药液喷入鼻孔或用吸管、注射器插入鼻孔5—10 mm注入。(2)猴：
常用于激素鼻腔吸收的研究。(3)豚鼠：最常用于免疫研究。鼻内给
, ^1 X2 F% f' @中国药业China Pharmaceuticals
5 \, {( Q8 F( v7 H2 L7 |综述报告
药的方法是用吸管或注射器将2O～3O 的药物引入鼻腔，为使
* i" w8 J  s+ g; ?, t9 a试液分散的表面积最大，给药后立即将豚鼠仰卧l min。(4)大鼠：
价廉易养，常用于来作为鼻腔给药研究。(5)兔：价格便宜，通常不
需要麻醉或镇静，容易处理。(6)羊：需要给予镇静或麻醉。给药方
法是将一个套管插入鼻孔约7—10 cm，将150～300 L药液经导
管流人鼻内。羊鼻的腺体产生液体的速率受外界温度影响大，羊鼻
给药试验时应在标准化环境中进行_20l。
参考文献：
/ y9 R+ _% _* A  Y[1】金方，谢保源．用于全身治疗的鼻腔给药系统【J】中国医药工业杂
9 N! |4 }9 W% Q/ I志，1998，29(3)：137—141．
【2】钱春梅．药物传递系统(DDS)IV腔道给药传递系统【J】．西北药学杂
志，1995，10(6)：281—283
; Z- a$ A2 d! J8 Y8 }. n6 c( _【3】毛磊，王娟．肽类及蛋白类药物鼻腔给药系统【J】． 中国医药情
  D. P+ b, ^' [. w% Z2 u9 f8 I! B报，1995．1(3)：l72～l76．
3 `; J( r+ r& p0 ?& f/ @【4】Maitani Y，Asano S，Takahashi S．et a1．Permeability of insulin entrapped in
liposome through the nasal mucosa of rabbits【J】．Chem pharm Bul1．1992．
40(6)：1 569—1 572
, J4 Z3 G' q$ m! B( ^【5】Vyas SP．Goswami SK．Singh R．Liposomes—based nasal delivery．
system of
1 v) A1 T% \* g; K, \# q/ a  s* Pnifedipine：development and characterization【J】．Int J Pharm，1995．1 18
5 z8 L: _7 N: W6 x+ u- \# b$ ~(1)：23—27．
[6】张 奕，蒋新国 鼻腔给药新剂型【J】．中国医院药学杂志，1999，19
( g7 q6 ~- f% \+ I(8)：485—488．
[7】Kozo Takayama，Tsuneji Nagai．Kazunori Muramatsu．The Relationship
( n; G7 e9 i- P. s8 nBetween the Rigidity of the Liposomal Membrane and the Absorption of
5 r" x5 J# I$ n& \  sInsulin After Nasal Administration of Liposomes Modified with an Enhancer
2 P1 \+ @/ x. W( w) {' pContaining Insulin in Rabbits【J】．Drug Dev Ind Pharm．1999，25(10)：
1 099— 1 105．
[8】Ahn BN，Kim SK，Shim CK．Proliposomes as an intranasal dosage from for the
sustained delive~ofpropraao／ol[J】．J Control Release．1995，34：203—205．
1 t5 A- [  J+ S2 j! b[9】Alpar HO．Microsphere absorption by the nasal mucosa of the rat[J】．Drug
# B$ A$ t& K" n7 pTarget，1994，2(2)：147—149．
  B! n3 E0 _* j- r8 K' z[10】陈庆华，瞿 文．多肽、蛋白质药物的微球给药系统研究进展[J】．国
+ P, K) Y) I" V/ Z; m- q外医学·药学分册，1997，24(30)：129—133．
[11】何 文，蔡鸿生，罗顺德，等．阿司匹林鼻粘膜给药淀粉微球的制备
9 P7 R: L. e" g* J0 G4 G工艺及其质量控制[J】． 中国医院药学杂志，2002，22(3)：131—134．
1 h$ {' ^+ M+ ~3 r! f[1 2】Ko KT，Needham TE，Zia H．Emulsion formulations of testosterone for nasal
; N) V' N. E2 a: Nadministration[J】．J Microencapsul，1998，15(2)：197—205．
/ c- A- M1 X7 n- J$ k9 r+ V[13】Aikawa K，Matsumoto K，Uda H．et a1．Prolonged release ofdrug from 0／W
emulsion and residence in rat nasal cavity[J】．Pharm Dev Technol，1998，3
(4)：461—469．
[14】毛世瑞，周 晖，毕殿洲．鼻腔给药及其影响因素[J】．西北药学杂
1 A: Z7 H+ c2 F/ G0 ^8 W志，1997，12(6)：274—276
4 w2 }2 q8 S3 X# l" b: O/ i【15】Pillion DJ，Atochisom JA，Cargiuio C．et al Insulin delivery in nosedrops
new formulations containing alkyglycosisdes[J】．Endocrinology．1995，135
5 K0 N7 g3 d, B7 _(6)：2 386．
3 Z. M2 p0 u8 L) P[16】王宝庆，丁伟娇，孟兆凯，等．多肽类药物鼻粘膜吸收的研究进展[J】．
牡丹江医学院学报，2002，23(3)：57—58．
( s( U. i/ E$ u! O  `. n8 I[17】蒋新国，崔晋斌，方晓玲，等．药物的鼻粘膜纤毛毒性及评价方法[J】．
药学学报，1995，30(11)：848—853．
【l8]黄晓莺，奚念朱．药物的鼻腔吸收【J]．药学学报，1998，33(6)：477—
2 f2 @, N* c, _9 F* T3 g. ~480．
[19】张 奕，蒋新国．鼻腔给药系统的鼻粘膜毒性及解决途径[J】．中国
医药工业杂志，200l，32(7)：323～327
f20】杜 青．药物鼻内给药释放研究的动物模型[J】．国外医药·合成
药、生化药、制剂分册，1992，13(1)：44—46．
(收稿日期：2003—08—19)
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