鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂的研究进展

mjb96

张音员慧* ,李志耕,吴亚男,晋兴华(天津大学药物科学与技术学院,天津市300072)
, p! F' I# P; _  E) R中图分类号R944 文献标识码A 文章编号1001- 0408 (2005) 09- 0706- 04
( T1 L" p$ m8 r表1 制备NAP 的生物粘附材料种类
编号英文名称中文名称文献出处
1 Starch 淀粉[ 13 ]
9 p  O1 L. o# ~7 m) E" F, M9 `2 Maltodext rin DE38 麦芽糖糊精DE38 [ 13 ]
3 Hydroxyet hyl starch (HES) 羟乙基淀粉[ 26 ]
4 Hydroxypropylcellulose (HPC) 羟丙基纤维素[ 8 ,9 ,11 ]
# P. q9 ?# k4 G8 F( @5 Hydroxypropylmet hylcellulose (HPMC) 羟丙基甲基纤维素[ 3 ,7 ]
6 Carboxymet hylcellulose (CMC) 羧甲基纤维素[ 22 ]
7 Carboxymet hylcellulose - Na (CMC - Na) 羧甲基纤维素钠[ 7 ]
0 F. d: k! Q* W0 G- S% i8 l8 Microcrystalline cellulose (Avicel PH101) 微晶纤维素PH101 [ 28 ]
9 Semicrystalline cellulose (Elcema P050) 半晶纤维素[ 28 ]
10 Carbopo 1934p 卡波姆934p [ 3 ]
11 Carbopo 1971p 卡波姆971p [ 23～25 ]
# z' ?3 g2 m8 j* b12 Carbopo 1974p 卡婆姆974p [ 13 ,25 ]
13 Polycarbop hil 聚卡波菲[ 24 ,25 ]
! {* Z/ p5 h8 }% d14 Polyvinylalcohol (PVA) 聚乙烯醇[ 3 ,11 ]
1 Y1 s' Y2 b. r15 Chitosan 壳聚糖[ 3 ]
16 Chitosan hydroglutamate 壳聚糖氢化谷氨酸[ 26 ,27 ]
17 Microcrystalline Chitosan 微晶壳聚糖[ 27 ]
" _. C( e" S) O18 Hyaluronate acid 透明质酸[ 26 ,27 ]
; Y3 l  Q- Q, f19 Croos-linked dext ran (Sehadex G25) 交联右旋糖苷[ 28 ]
20 Xant han gum 黄原胶[ 11 ]
21 Tamarind gum 罗望子胶[ 11 ]
" `/ R$ x% ~3 G- P+ A22 Pectin (t ype FPA) 胶质[ 28 ]
23 Alginic acid 褐藻酸[ 28 ]
鼻腔给药的方式由来已久, 随着近年来药物制剂技术和生
0 |. y) F5 k, _2 v* i* v- P* B9 d- B9 z理学研究的发展, 其不仅已成为治疗鼻腔疾病的局部用药方
式, 而且还是全身系统给药途径之一。由于鼻粘膜具有良好的
通透性, 其上分布着丰富的血管, 吸入的药物可被直接导入体
' K: I! l5 v8 n. U" C% |) I) L循环,因而可以有效地避免肝脏的首关效应。此外,对于那些目
前只能通过注射方式给药的生物大分子,如多肽、蛋白质、核酸
( t& p4 ~6 z2 Z! }8 _) U% m- l等, 亦可利用此途径避免胃肠道的分解作用, 从而发挥良好的
疗效[1 ～3 ]。然而,尽管鼻腔给药优点众多,但鼻腔中粘膜纤毛的
3 a+ |* H' O0 n/ _' Y' y4 q  x清除作用却常使药物难以实现所期望的效能。对此, 旨在提高
药物生物利用度的鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂(NAP) 的研发就
( E3 ]* w& B% {' c. [1 f成为了近年来的研究热点。NAP 是由生物粘附材料和药物组
成的粉末状微球或微粒(简称微粉) ,可通过特殊的装置吸入鼻
. b) `+ I$ n4 T, A8 [腔。微粉利用其对粘膜的粘附作用, 延长了药物在鼻粘膜的滞
3 ~0 }( t6 x" T+ k8 l( t. o. _留时间,从而增加了药物的吸收。另有研究表明,如果在微粉的
配方组成中加入吸收促进剂, 则可获得更高的生物利用度。总
之, 这种剂型无须使用污染环境和有刺激性的抛射剂, 而仅以
$ c! n3 H. [- ^吸气作用为动力。其使用简便,给药剂量准确,是一种具有良好
发展前景的新剂型。本文将从粘膜粘附性材料、微粉的制备、粘
! \' G1 T$ ^1 g) r6 k/ D膜吸收促进剂、微粉粘膜粘附性能的体外评价、鼻粘膜给药途
径的影响因素和其应用上的局限性共6 个方面介绍NAP 的研
究进展。
1 粘膜粘附性高分子材料
随着制剂研究的发展, 越来越多的生物粘附材料被用作药
物载体而制备微粉。其中, 纤维素衍生物和壳聚糖在提高药物
生物利用度方面显示出优良的性能, 并被广泛地研究和应用,
  _" _* {4 L  s( Q& c9 r具体详见表1 。
* K0 F. J3 Y/ y+ k2 粘膜粘附性微粉的制备方法
研究表明, 用于鼻粘膜粘附的微粉粒径应控制在30μm～
150μm 之间, 否则, 会因其太小或太大而沉积于内呼吸道或外
' x- B) |: Z6 U+ l呼吸道前部[1 ]。通过控制制备过程中的工艺参数, 可获得相应
8 ^8 y; S+ Y1 i% g7 z$ N粒径范围的微粉。目前,主要的制备方法有如下几种。
211 溶剂挥发法( Solvent eva porat ion)
溶剂挥发法是制备微球的传统方法。此法分别以不相混溶
的溶剂作分散相和连续相, 将其制成乳液后, 再通过蒸发掉分
. y2 @9 r7 B# c% Y. a散相中的溶剂来制备微球。这样, 在制成乳液并使分散相中的
溶剂挥发后, 微球便可在连续相中形成并获得较高的药物包封
率。乳液的类型包括O/ W 型、W/ O 型、O/ O 型3 种,但由于生
物粘附材料以水溶性为主[1 ] , 因而通过W/ O 型乳液制备微球
的方法应用较多。I1W1Kellaway 等[3 ]以卡波姆934p 、壳聚糖、
5 J/ I7 k2 v3 }2 N4 {, z% X羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇为载体,分别制备了载带FITC -
6 W, V5 C/ \1 n  J' Vdext ran (异硫氰酸荧光素- 右旋糖苷) 的微球。用该法制备的
微球,具有良好的分散性、载药率和药物释放特征,并可通过控
制搅拌机的转速来控制微球的粒径。
212 超临界流体沉淀技术( Supercrit ical f luid precipita2
t ion ,SCFP)
  U$ E7 h7 m4 mSCFP 技术是一种可以制备微粉的新技术[4 ,5 ]。与机械粉
' y3 p! j5 @* N碎方法相比, 由SCFP 制备的微粉颗粒无论在晶型、形态学特
% F6 ^  F9 g9 `* @( {/ O$ m征、粒径分布还是形状方面,都具有良好的均一性,且所带的静
电荷更少, 表现出很好的流动性和分散性。SCFP 技术的主要
* M) [+ `0 f4 \实现方法包括: (1) 超临界溶液快速膨胀法(RESS) , 当压力减
- T* t! X: s( ?( v小时,超临界流体(SF) 的体积快速膨胀,致使溶解在其中的溶
质析出而形成颗粒; (2) 非溶剂重结晶法( GAS) ,利用SF 作为
8 Y2 s+ X7 U0 n4 `非溶剂而使溶液中的溶质析出; (3) 超临界流体萃取溶剂法
(SEDS) , 将SF 和溶液同时喷雾, 两者快速混合, SF 将溶液中
的溶剂萃取出来, 而溶质则由于过度饱和而析出。该技术已被
用于制备蛋白质等生物大分子的可吸入微粉。Yeo 等[6 ]利用此
0 s3 R& s3 v7 a9 h项技术制备了胰岛素和过氧化氢酶的微粉, 并保持了生物活
; p4 A0 T6 k& E+ p' V性。
9 k5 u! V8 ~6 S1 ^& |213 喷雾干燥法( Spray drying)
/ M1 T/ r9 m( Y% ^1 Y2 _近年来, 喷雾干燥法被广泛和大量地使用。此法生产效率
0 a$ k* ]' M, F) _5 @! W' M  L很高,可用于制备普通化学药物微粉。Canan Hascicek 等[7 ]使
用喷雾干燥法制备了载带硫酸庆大霉素的羟丙基甲基纤维素
微粉。实验表明, 此法高效、简便, 微粉的收率和载药率均高,
批/ 次与批/ 次之间的重现性好, 且通过控制喷雾的工艺参数,
可获得适用于鼻粘膜给药的微粉粒径。不过, 在喷雾干燥法的
( Z2 I7 m# }: B; \" p4 K使用中, 不同的制备条件会导致物质结晶状态的改变的现象值
得注意。Masahiro Sakagami 等[8 ,9 ]用喷雾干燥法制备了荧光素
9 u/ O: ?: z9 _2 ]$ C7 C& o* ^3 Z3 `的羟丙基纤维素微粉, 当用水或乙醇作为溶剂时, 分别得到了
结晶态和无定型态的荧光素。药动学试验表明, 后者的吸收速
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中国药房2005 年第16 卷第9 期China Pharmacy 2005 Vol . 16 No . 9 ·707 ·
& a7 b- D( \& I, ^1 s度高于前者,表现出此现象可利用的一面。
  r7 C: i* R1 A/ T# }: f" T在制备可吸入的生物活性大分子(多肽和蛋白质) 微粉方
面, 喷雾干燥法还具有独特的优势。因许多药用蛋白质有着过
于稳定的三级和四级结构, 使其难以用机械粉碎的方式微粉
化。在一项研究中[5 ] , Genentech Inc 公司使用喷雾干燥法,以
乳糖作为稳定剂, 制备了人脱氧核苷酸酶(rhDNase) 的微粉,
4 o7 A$ Q7 R6 |5 n& ^4 u8 y乳糖在制备和储存过程均有利于保持该酶的生物活性。但喷雾
干燥过程导致了无定型态的乳糖生成, 而无定型态乳糖的物理
) z! g1 s/ @: ~' o% W( z1 m# y' @% |稳定性较结晶态极大降低, 且极易吸潮并引起微粉的粘连结
# B( [& o7 |6 Q/ _6 F9 v/ X7 a块, 使粉雾剂无法使用。该项试验表现出喷物干燥法不利的一
面。有研究表明,如使用海藻糖作稳定剂,情况则会大为改观。
8 a' ^# I, V# a2 ?# F0 O3 粉雾剂粘膜粘附性能的体外评价方法
随着生物粘附材料的广泛应用, 许多测定粘附力的体外试
验方法被建立和使用[10 ] , 如拉力测定法[3 ]和琼脂盘测定法[11 ]
: n! \' K6 j1 I! ^等。但上述方法的原理均建立在测定拉力和切变力的基础上,
2 l2 `( z2 D$ \2 X) s3 M很显然,这与材料和粘膜相粘连的实际情况相距甚远。为此,许
, v, \, Q# n0 ~0 ]3 y  z多研究者都试图建立更类似于生理条件下的测定方法。
311 震荡流变学测定方法
2003 年, C1Callens 等[12 ] 介绍了生物粘附材料粘膜粘附
5 v! |! ^/ G8 v2 I) Q) m性能的震荡流变学测定方法。该法使用流变测定仪器(Rehometer)
,分别在应力扫描模式(频率恒定,应力振幅增加) 和频率
" `* `4 |. c- C/ `扫描模式(振幅恒定,频率变化) 下测定样品的弹性系数( G’) 和
4 p* n, m+ ^  x( g1 Y粘性系数( G”) 。系数值的大小不仅代表了样品的粘附性,而且
揭示了其内部的结构特征, 当G’> G”时, 说明样品液中存在
' c8 S8 K4 g4 X: ]由二级化学键联结而形成的网状结构; 当G”> G’时, 则说明
, W: n9 k$ p  Q! D其网状结构主要以物理交联为主。整个测定过程在不破坏粘液
和粘附材料之间的网状结构的情况下进行。C1Callens 等[12 ,13 ]
  D1 J2 S3 a' y2 I& {! m" K! ^6 r在系列试验中, 先用4 种不同的粘附材料单独或两两混合使
; `3 N% N/ J4 T: |3 {用, 制备了载带胰岛素的鼻粘膜粘附微球, 并测得了不同的生
物利用度。随后又利用该法分别测定了上述材料与粘液混合物
4 f; @; @: i1 v+ [; R# Z4 f8 p的G’和G”值,并评价了测定结果与生物利用度之间的关系。
% M' Q6 n3 p1 ~1 p/ o7 V' g) X结果显示,当G’和G”值高时,生物利用度也高,与生物利用度
& y# u, e  T3 p7 y; S$ p( ^低的配方相比,G 值的差异显著。须说明的是,样品的p H 值是
此法中重要的影响因素, 其可通过改变高分子官能团(如Car2
1 C; S& P$ O3 O* gbopol 中的羧基) 的解离状态来影响二级键的形成和高分子的
0 m/ X8 C: i) G; E0 @卷曲,从而影响粘附力和G 值的测定。该法不仅可用于粘膜粘
) A) s+ S3 S& s  h- @  F5 `* A6 r附剂的质量评价, 而且为筛选和开发更多种类的生物粘附材料
提供了依据。
& q# U4 w4 B9 U2 ^312 电磁力传感器( EMFT) 法[14 ]
' @0 X: V( k# g9 ^; v4 Q8 bEMF T 是一种远程传感装置, 其测定条件与生理条件相
似。其测定原理: 将带有磁性的粘附材料微球粘联于特定的离
体粘膜上;磁探头位于微球的垂直上方,并向微球施加磁场;将
粘膜向远离磁探头的方向移动,直到与微球脱离。EMF T 通过
测量对抗粘附力的磁力来表示粘附力的强度。该技术具有2 个
突出特点: (1) 传感器通过磁力作用于微球, 而非机械性的连
接,故可用来测量体积很小的微球; (2) 可被用来评价粘附材料
, |/ M# Z$ I0 ^* X( I/ \与特定类型细胞的粘附力, 对于发展靶向性粘附制剂有着重要
) i& W1 I% Q1 m! ~- g的意义。
4 粘膜吸收促进剂
在鼻粘膜给药系统中, 生物粘附材料的使用有效对抗了鼻
腔中的粘液和纤毛的清除作用, 延长了药物的滞留时间, 从而
使吸收得以增加。进一步的研究表明, 如在制剂配方中加入粘
" w& Q) r  K7 |& ]( f- p- B膜吸收促进剂, 则可进一步提高药物的生物利用度。L 1Illum
" _$ |* F( N/ z0 ^4 J, H& K" G等[15 ]的研究显示,如将溶血卵磷脂(L PC) 加入以可降解淀粉为
: B1 \: f. E, y* A! b载体的硫酸庆大霉素微球中, 药物的生物利用度由不加L PC
时的10 %增加到57 %。吸收促进剂的作用机理目前尚不清楚,
但可能会通过以下方式发挥作用: (1) 改变配方中药物的物理、
化学性质, 如溶解度和分配系数等。以该方式起作用的促进剂
/ Z. S; J% l3 ~6 G3 j对粘膜无影响, 毒副作用小, 是理想的吸收促进剂; (2) 大多数
促进剂是通过改变粘膜表面的结构来起作用的, 因此对粘膜影
响较大, 有一定的刺激性, 但一般不会引起持久的损伤和病理
变化。C1R1Behl 等[16 ]在其相关综述中,对1998 年以前的粘膜
# H2 b: D* P0 s  B吸收促进剂情况作了全面总结, 尤其详细地介绍了卵磷脂类和
- f! c. |5 e/ e# Z+ B4 @梭链孢酸衍生物类的吸收促进剂。近年来, 吸收促进剂的研究
发展很快, 而研究重点已集中到具有粘膜上皮细胞靶向特性的
9 \& m4 C( ^2 V% Z& }大分子上[14 ,17 ]。其通过化学修饰的方法被连接于粘附性微粉的
$ m8 c% X0 n8 e( C5 ~  Z/ V% K" v表面, 从而使微粉粒子可以靶向连接于粘膜的特定部位, 其包
7 }) U/ I$ \$ Q括以下几类。
/ M. t/ o5 N) ~/ y2 A$ n411 凝集素
1 A: O; v! O" i凝集素是一种能与糖类物质特异性非共价结合的非免疫
$ u$ T8 u+ q3 h* S/ S" y9 S* |原性蛋白质,可分为3 类: (1) 部分型凝集素(Merolectins) ,只
( o$ o% s/ L% L# j! x( g有1 个糖类识别区域; (2) 完全型凝集素(Hololectins) , 具有2
个以上糖类识别区域; (3) 插入型凝集素(Chimerolectins) , 除
: q' x# ]' Z; o8 `& u% A& @了糖类识别区域, 还具有另外的不相关区域。凝集素增加了微
粉颗粒的粘附性,促进了药物的吸收。其定位作用极强,甚至可
  W& I$ L+ N! F" \. P- T1 ~以靶向作用于特定的细胞。此外,当它被胞饮作用吞入细胞后,
5 T/ q$ \6 M1 E- C还会与核膜发生强烈的粘附。
412 细菌粘素
许多种细菌的表面都具有可粘附于上皮细胞的纤毛, 它们
  |/ b; t, `1 f( D4 J! N是类似于凝集素的蛋白。这些纤毛可以被用来产生粘附作用,
但也可能导致免疫反应的发生。
* }+ l+ \4 W) Y! S4 z# G413 粘膜表面的氨基酸链段
某些氨基酸链段含有细胞或粘膜表面蛋白的补充部分, 如
将其与粘附性微粉颗粒连接, 则可特异性地与细胞表面糖蛋白
' H+ g' X3 i/ t( {4 F2 \6 I+ R  ]9 r结合,起到靶向作用。
$ [1 y0 b; @. A. W8 ?; L7 c414 抗体
抗体具有高度的特异性, 可被用作粘附性微粉颗粒的靶向
4 M5 J6 Q; T1 [. z/ D7 o* I性配体。虽然已有许多靶向性吸收促进剂被用于试验研究, 但
还未见到与鼻粘膜细胞相关的报道。
8 v+ G- M' M1 m: d. q5 鼻粘膜给药途径的影响因素
当药物在鼻腔中被吸收时, 首先要通过粘液层, 那些小的
6 m' ]  Y8 G/ U- a- s" @$ r和不带电荷的分子较易通过,而大的、带电荷的分子则相反。在
通过粘液层后, 药物需要进一步透过粘膜上皮的细胞膜, 其机
6 `: L. i; i& B) U8 [理包括被动扩散、经细胞间隙通过和囊泡的吞饮作用。在此过
7 D6 [) [4 J9 g程中, 药物的分子量、制剂和粘膜处的p H 值及其分子的p Ka
值成为影响药物吸收的主要因素。
3 C0 l% B& i1 A) }511 药物的分子量
: [% Z! w* p" |! S8 wFisher AN 等[18 ]在一项试验中对分子量分别为190 、194 、
5 200、70 000 的4 种水溶性药物与其吸收百分率之间的关系
进行了研究。结果显示, 分子量的对数与吸收百分率的对数呈
7 Z4 p" n8 C+ h5 r. `& k/ j! a9 b# Z7 c线性负相关( r = —01996) 。而M1D1Donovan 等[19 ]的研究发
现,当分子量高于1 000 时,吸收百分率大幅度下降,已不存在
' q" ~) l# ?8 l5 h. G3 L线性关系。由此表明, 水溶性药物以非特异性扩散的方式透过
粘膜,透过量与粘膜上皮细胞间的水分子通道大小有关。
" Q- I: I+ m+ ]) V$ t9 u© 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.
·708 · China Pharmacy 2005 Vol . 16 No . 9 中国药房2005 年第16 卷第9 期
$ S$ p; ], B1 c/ q, W512 pH值、pKa 值和脂/ 水分配系数
对于脂溶性药物, 早在1981 年S1Hirai 等[20 ] 就依据其试
验提出了p H 分配系数理论。该理论认为, 药物在粘膜上被吸
收时的p H 条件影响了药物的解离状态, 从而决定了其脂/ 水
分配系数以及吸收百分率。但以后的研究中, 又发现了许多与
该理论不相符合的情况, 如C1Huang 等[21 ] 在试验中发现, 尽
管巴比妥等药物的吸收百分率与其脂/ 水分配系数具有相关
  j* W) x! v2 F8 P5 b7 _性, 但当脂/ 水分配系数相差50 倍时, 吸收百分率却只相差4
1 h  {7 N3 ~5 ^8 Z5 B倍。此外,有试验显示,p H 值会对鼻粘膜上皮细胞的结构产生
! J# l! x, {  h% A3 w+ ?1 r一定的影响,进而影响药物的吸收。由此表明,在药物经鼻粘膜
吸收的过程中,p H 值、药物的解离状态和粘膜上皮细胞的结构
; b1 k9 j- |# @' u# G$ o呈现出复杂的交互影响。
6 鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂在应用上的局限性
在NAP 的研究中, 虽然生物粘附材料和吸收促进剂的使
用使得药物的生物利用度大幅度提高, 但该制剂在使用中给粘
, m- w: F$ F) n4 A6 l膜带来的刺激及造成的损伤却是一个不容忽视的问题。在呼吸
; W3 _2 o1 A9 {9 F" Z/ x过程中, 鼻粘膜上皮细胞是阻止环境中有害物质进入机体的屏
3 O# |. W! j5 W( J, {障, 任何制剂的使用都不应该损害这一正常的生理功能。针对
2 e. b. G! d7 z' H' M- l% r该问题, M1I1Ugwoke 等[22 , 23 ] 分别对载带阿波吗啡用于治疗
帕金森综合征,需长期用药) 的卡波姆971p 和羧甲基纤维素粉
5 z" F6 E( f/ ^' G# C3 R( {雾剂进行了毒理学试验。试验结果表明, 卡波姆971p 、羧甲基
纤维素和阿波吗啡在对CBF (Ciliary beat f requency , 纤毛拍
打频率) 的影响方面, 均与其浓度及作用时间的长短有关, 如
011 %和015 %W/ V 的阿波吗啡引发了可逆性的纤毛活动抑
制; 而110 %W/ V 的阿波吗啡则导致了不可逆性的纤毛僵
: i( ]: k$ [/ i& |, M8 n! d" e1 d, x直。卡波姆971p 在011 % 和0125 %W/ V 时,引起了部分可逆
# [# ^3 }& ?2 E. v) N性的纤毛活动抑制; 而卡波姆971p 无论载带Apomorp hine 与
: {3 ?) P' U  H否,均引起了鼻粘膜的严重炎症(用药2wk 后) ,且随用药时间
! a0 }0 r  l* B延长,炎症持续加重。虽然载带Apomorp hine 的羧甲基纤维素
微粉引发的炎症较轻微(用药4wk 后) , 但研究者建议羧甲基
纤维素及其制剂只适合短期使用, 而卡波姆971p 则不能用于
0 i  C, e  |' r# A鼻腔给药。
7 展望
目前,人们对NAP 的研究已广泛开展。对该制剂所载带的
, N* _! g: c) E. d8 r8 ~( X药物研究主要集中在蛋白质、核酸、疫苗等生物大分子方面,也
有越来越多的生物粘附材料和吸收促进剂被开发、利用, 并在
+ |/ O# i1 v) S1 A" V; Q" B药物释放特征和生物利用度测定等方面进行了大量试验。同
! J! A6 N% R4 I& h# P- Z时,传统和新的方法均被应用于粉雾剂的制备,如喷雾干燥法、
. C: o: d" {# s: [+ k5 `- I9 h7 g超临界流体沉淀法等。在生物材料粘附性能的评价方面, 也出
现了诸如震荡流变学方法和电磁力传感器法等新方法。虽然该
剂型的研究在诸多方面取得了进展, 但如何保持生物大分子活
性和制剂的稳定性以及制剂的毒理学等方面还需做深入的研
究。此外,针对鼻粘膜的靶向给药技术的研究才刚开展,上市的
) n8 {* [1 v3 B/ g/ m4 @* a制剂亦较少[2 , 14 ]。笔者相信, 随着新材料和制剂制备及评价技
1 S6 `' Y/ T& |. c9 Y术的不断发展,该剂型必将获得良好的发展前景。
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* 药师。研究方向: 临床药学及临床药理。电话: 0755 -
9 Z9 J8 T0 J- r3 i9 B& T! o83366388 - 2297 。E - mail :aquajie @1631com
卡维地洛心血管保护作用机制的研究进展
田洁* ,宋少刚(深圳市第二人民医院药剂科,深圳市518035)
6 T. a) G' v$ s- ?中图分类号R972 +14 文献标识码A 文章编号1001- 0408 (2005) 09- 0709- 03
; k6 E9 _$ \6 e! l% w0 l卡维地洛(Carvedilol , CAR) 是一种具有多种附加作用的
8 u( m& o! Z* L第3 代β受体阻滞药, 可非选择性地阻滞β受体及选择性地阻
滞α1 受体, 有弱的膜稳定作用, 无内在拟交感活性, 在较高浓
- O: ?- w- |+ P* n9 q度下具有钙拮抗作用。CAR 的独特之处在于具有抗氧化作用,
9 Q6 z6 v' k/ g; [且其抗氧化作用较维生素E(VE) 强10 倍, 其代谢产物
SB211475 和SB209995 的抗氧化作用较VE 强1 000 倍。CAR
能够直接清除氧自由基, 并抑制细胞膜脂质过氧化, 保护完整
细胞免受氧自由基诱导的细胞凋亡,也能抑制VE 的消耗,从而
" F; N; P: X- k& u保护内源性抗氧化系统。1995 年,CAR 在美国被批准用于治疗
0 N2 i8 t" N( |' y5 U- S# W2 Z原发性高血压。2001 年, 瑞士罗氏公司生产的卡维地洛(商品
! ~1 m; H8 Z! P" F名:达利全) 在中国上市。
近年来,人们提出了慢性心力衰竭(CHF) 的神经体液发病
机制。交感神经的长期激活是导致CHF 发生心功能恶化的主
: p; R$ p5 p; D0 [, ]要原因。β受体阻滞药可调节和阻滞过度激活的神经内分泌反
0 ]8 d7 @/ l8 ^7 [# `应,显著改善CHF 患者的心功能及存活率。β受体阻滞药与利
3 O2 a0 g) ~) c尿药、血管紧张素转换酶抑制药(ACEI) 是治疗CHF 的基础药
3 @" [3 ]- m6 k+ i+ e8 g# I物。目前,在多个试验小组进行了CAR 治疗CHF 的临床实验,
( U/ E# c* u' H即在常规治疗基础上加用CAR 和安慰剂, 结果表明, CAR 对
4 `$ g+ o$ }; e: A! J轻、中、重度CHF 具有显著的治疗效果和良好的安全性, 在常
规治疗上合用CAR 能明显改善CHF 患者的血液动力学,降低
, e! L! H+ Y0 ^) m2 P. C其住院率、总死亡率、猝死率以及需心脏移植的比例, 对缺血
及非缺血性病因引发的心力衰竭均能改善远期预后, 长期给药
较短期治疗效果好。故CAR 被美国FDA 批准为治疗心力衰竭
9 X* j5 \& G, |3 v$ d  w的首选β受体阻滞药。国内、外学者对CAR 在高血压、CHF 和
冠心病治疗中的相关作用机制进行了大量研究, 本文略作综
: V( ]6 p- D+ i* v$ q4 I述。
1 抗心肌重构作用
2 W9 B# K  P6 kCHF 是冠心病、高血压、风湿性心瓣膜病、扩展型心脏病
等发展的终末阶段。心脏负荷过重可使心脏扩大、心肌肥厚,心
2 N& h9 z6 _/ _8 @7 S2 p* X脏功能获得代偿, 但扩大的心脏是心力衰竭恶化的原因, 即心
脏重构的两面性[1 ]。因此, 延缓或逆转心脏重构是预防心功能
- x) H4 C( Q+ P  {衰竭的核心环节。人心肌组织中的β2 受体数目约占β受体总数
的20 %～35 % ,并介导环磷酸腺苷(cAMP) 生成的正性变力效
应和促心肌细胞肥厚作用。发生心力衰竭时,β1 受体数目减少,
: u/ b- n6 ~7 K! Z9 {, ]; F  Kβ2 受体数目所占的比例相对增加。此时使用ACEI 能减缓重构
过程, 但不能进行有效的逆转; CAR 较美托洛尔等其它β受体
3 n* Y" V1 y$ o2 E8 P; Y阻滞药能更好地逆转心肌重构, 改善心脏功能, 并表现出剂量
) {3 B# h% F0 r" _依赖性。
张海涛等[2 ]观察了不同浓度的CAR 对自发性高血压大鼠
和Wistar 大鼠心肌成纤维细胞(CFs) 合成胶原的影响,结果显
# w4 w+ J1 y3 T9 f# i6 @示,CAR 浓度依赖性地抑制CFs 胶原合成,进而逆转左心室肥
, O0 w3 F$ ~( [" k厚;同时,在高血压状态下,CFs 对CAR 的敏感性更强。试验者
8 v4 S+ o& [. s3 c同时证明了, CAR 抑制CFs 胶原合成可能部分得益于其阻滞
- z* }4 B, e7 Nβ受体,而对α受体无阻滞作用。Grimm [3 ]等通过心脏的在体与
! [% |: y2 Y3 V6 R; W离体实验证实, CAR 对培养的慢性压力负荷性左心室成纤维
细胞有抗增生作用, 并且可减少纤粘连蛋白、Ⅰ型和Ⅲ型胶原
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(收稿日期:2004- 11- 16 修回日期:2004- 12- 30)
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