注射剂

mjb96 · 发表于 2007-2-26 15:06:18

药剂学
& H8 O# A2 b) q% X$ B1 t7 C3 R注射剂是临床上一种主要的剂型，在临床上应用相当多，在药剂学中有重要地位，或者说是学习重点之一。另外，这章的内容也比较多，希望同学们认真学习多看书，理解并掌握。
4 _" C' @1 {9 v! ^教学要求： 2 @  f' |/ c) e" Y
掌握：8 d' u  p2 Z8 u8 A/ A
1．注射剂的基本概念（注射剂的定义、分类、特点、给药途径和质量要求）4 h3 s- y' N: I
2. 注射用水的质量要求、制备方法、原理，热原的相关知识
( m' t/ q/ N" d6 d/ X. [4 \' H3．主要的注射剂的附加剂
  Z* t0 {9 z0 H2 d7 _2 G1 N4．注射剂的制备与质量检查，注射剂生产车间的设计要求
7 k: g/ I( M# n6 O# Q: t5．输液和注射用无菌粉末的生产工艺与质量问题
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熟悉：
1. 渗透压的调节与计算方法
2. 冷冻干燥的原理
3. 输液的种类与质量要求
4. 对注射用油的要求
了解：
1．注射剂、输液和注射用无菌粉末的应用实例
2．其他注射用溶剂的性质与应用范围
重点内容:
   一、注射剂的基本概念
注射剂的基本概念，包括注射剂的定义、分类、特点、给药途径和质量要求。这些可以让同学们对注射剂应该有了基本的了解。
二、注射剂的溶剂与附加剂
注射剂离不开溶剂、附加剂。注射剂的溶剂中用得最多的是注射用水，所以要重点讨论。
（一）注射用水
1、注射用水及相关概念
原水：  自来水或深井水
纯化水：  原水经适宜方法制得的供药用的水
注射用水：  纯化水经蒸馏所得的水
灭菌注射用水：  注射用水经灭菌所得的水
制药用水：  纯化水、注射用水、灭菌注射用水的统称
当然，不同的水其应用范围是不同的各种水的应用范围
原水：制备纯化水
纯化水：作为普通制剂的溶剂或试验用水
注射用水：作为注射剂的溶剂
灭菌注射用水：作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等
由于注射用水是注射剂的主要溶剂，因此对其质量有较高的要求。
2、注射用水的质量要求
常规检查项目：如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、重金属等
注射用水：内毒素含量≤0.25EU/ml，pH为5.0-7.0，氨含量≤0.00002％
注射用水的质量要求在《中国药典》2000年版中有严格规定。
（二）热原
热原是注射剂特有的问题。前面已多次提到内毒素，内毒素是热原产生的，什么是热原? 热原的来源，另外：热原的组成、热原的性质、热原污染的途径、除去热原的方法和检查
方法等有关热原的知识大家都应该认真学习和掌握。
1、热原的基本概念
 热原是微生物代谢产生的内毒素
 主要由细菌产生，真菌、病毒也可产生
 热原可引起一系列不良反应，高温，甚危及生命
其中革兰氏阴性杆菌产生的热原致热能力最强。
2、热原的组成
 由磷脂、脂多糖、蛋白质组成
 脂多糖是主要成分，致热性也特别强
 内毒素＝热原＝脂多糖
 脂多糖由糖、类脂化合物、有机磷、其它成分组成
 热原的相对分子量在106左右
3 、热原的性质
组成与性质是有关的，热原的性质是一个重要的知识点，与我们选择除热原的方法有关。
 耐热性：耐热性能较好，但高温可破坏
 滤过性：约在1-5nm，可通过一般滤器，但不能通过超滤设备
 吸附性：分子量较大，在溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附
 水溶性：因为脂多糖的结构，可溶于水
 不挥发性：本身不挥发，但蒸馏时可随水蒸气的雾滴进入蒸馏水中
 可被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏
4、热原污染的途径
从溶剂中、原料中、容器、用具、管道和装置等、制备过程中、输液器带入
5、除去热原的方法
 高温法： 250℃加热30分钟以上。
 酸碱法：重铬酸钾硫酸清洁液、稀氢氧化钠
 吸附法：活性炭，活性炭+白陶土
 蒸馏法：用带有隔沫装置的蒸馏水器
 反渗透法：可除微生物、大分子、内毒素
 超滤法：可除去热原
 其它：特殊离子交换法、凝胶滤过法
吸附法用得较多，比较重要，在配制注射剂时，将活性炭加入其中，在一定条件下（加热或室温）搅拌一定时间，再过滤。活性炭对热原有较强的吸附作用，常用量为0.1%-0.5%。活性炭同时还有助滤和脱色作用，在注射剂的制备中应用较广。有时也可将活性炭与白陶土合用。
6、热原检查法
最终产品是否已经没有热原，要检查验证。中国药典收载了家兔法、鲎试剂法，二种方法各有所长，可按实际情况选用。
（三）原水的处理
前面讲了，注射用水由纯化水而来，而纯化水是由原水而来。原水是如何进行纯化处理的呢?
目的：除去大部分离子、固体杂质等
方法：过滤、离子交换法、电渗析法、反渗透法等。主要掌握其方法、原理、特点、范围等。
（四）注射用水的制备方法
原水制备成纯化水后，就要制备注射用水了。三种方法：蒸馏法制备注射用水、反
渗透法制备注射用水和综合法制备注射用水
1、蒸馏法制备注射用水
 最经典、最可靠、应用最广
 中国药典法定方法
蒸馏法对水源的要求：以去离子水为水源。
一般过程：将纯化水加热蒸发形成蒸气，通过隔沫装置后，冷凝形成蒸馏水，再加热蒸发成蒸气，冷凝后得重蒸馏水
蒸馏水的生产是通过各种类型的蒸馏水器来完成的。
小量生产时常用塔式蒸馏水器，而大生产常用多效蒸馏水器。其基本结构、特点与应用、制备过程书上都有较详细的论述。
注射用水的质量检查，生产过程，检查主要项目；快速监测方法(比电阻)；热原定期检查；全面质量检查参见中国药典2000年版。
2、反渗透法制备注射用水
反渗透法在前面用于原水处理，也可用于制备注射用水，
 设备简单，节省能源、冷却水，可除大多数离子、分子量>300的有机物、微生物、病毒、热原
 国内主要用于原水处理；如装置设计合理，可以达到注射液用水的质量要求
 常用醋酸纤维膜、聚酰胺膜等
反渗透的机理，应先要了解二个现象：渗透现象和反渗透现象。
反渗透法制备注射用水的原理主要是利用反渗透现象；同时还有其它机理。膜类型不同，分离的机理有所不同。
反渗透法制备注射用水的原理：
恒温条件下Gibbs吸附公式：
Г=(-C/RT)(dσ/dc)
如C增加，σ增加，即dσ/dc>0，则Г<0，即负吸附，表面的溶质比内部小。
氯化钠等多为负吸附，界面上盐浓度低
醋酸纤维膜，只吸附水分子，排斥溶质，界面上形成一个纯水层
加压，界面上纯水通过膜的毛细管而渗出，完成盐与水的分离
选择性吸附—毛细管流动机理
3、综合法制备注射用水
可将各种原水处理法、注射用水制备方法进行组合，以实现最佳效果
为了提高注射用水的质量，可采用综合法
原则是保证质量、降低成本
（五）注射剂的附加剂
注射剂除了需要溶剂外，常需加入附加剂，添加附加剂的目的：总之是保证注射剂的有效、安全与使用方便。注射用附加剂应符合药典或部颁标准的要求，并有相应的质量标准，注射剂的附加剂书上详细介绍。
注射剂主要是液体，所以用的附加剂与液体药剂有相似之处，但也有一些是注射剂才有的。同学们可以与液体药剂作一个比较。
三、注射剂车间的设计
注射剂车间的设计是一种综合的建筑设计，它涉及到各种水电、通风、控温、控湿、空气净化、照明、功能划分、洁净室的设计、房间的布局、特殊设备安装等各个方面。
注射剂车间的设计必须符合《GMP》》的要求，符合生产的需要。
生产环境是保证注射剂质量的重要环节。近年来，注射剂车间的设计向着单高层、全密闭、全照明、全空调的方向发展，造价高，环境好。
注射剂车间的设计要掌握一些基本的原则。四、注射剂的制备
注射剂的制备主要涉及二个方面工作。
一个是关于容器的一些操作。
一个才是注射剂的制备过程。
 容器预处理、洗涤、干燥、灭菌、冷却
 原辅料及注射用水准备、注射剂的配制、过滤、灌封、灭菌、质检、印字(贴签)、包装等
（一）注射剂容器的处理
1、注射剂的容器种类
安瓿、西林瓶（青霉素小瓶）、输液瓶、软包装等
2、注射剂容器的质量要求
（1）注射剂容器易产生的质量问题：使注射剂pH改变、混浊、沉淀、变色或出现“小白点”，玻璃容器出现脱片、爆裂或漏气等现象。
（2）玻璃化学组成和结构
中性玻璃、含钡玻璃、含锆玻璃
注射剂容器的质量取决于玻璃的理化性质，而玻璃的理化性质主要取决于玻璃化学组成和结构。
用于制造安瓿的主要有三种（中性玻璃、含钡玻璃、含锆玻璃）玻璃材料,请同学们注意各种材料的特点。
（3）注射剂容器质量要求
① 无色容器应透明
② 容器玻璃膨胀系数低、耐热性好
③ 玻璃物理强度较高
④ 玻璃的化学稳定性好
⑤ 安瓿玻璃的熔点较低，易于熔封
⑥ 容器的玻璃不得有气泡、麻点、砂粒等
中华人民共和国国家标准规定了注射剂容器质量检查方法，包括物理和化学检查
要符合上面的要求，就要对注射剂容器进行处理
3、注射剂容器的处理
符合上面的要求，就要对注射剂容器进行处理，包括：预处理、洗涤、干燥与灭菌
（1）安瓿的预处理
切割
圆口
特殊安瓿的处理
（2）安瓿的洗涤（是一个重要的操作）
   热处理(+酸)
   甩水洗涤法
加压喷射气水洗涤法
超声波洗涤法
洁净空气吹洗法
（3）安瓿的干燥与灭菌
烘箱  120-140℃、180℃
隧道式干燥设备：红外线发射+自动传送(+局部层流)，平均温度在200℃左右
远红外线加热：可达250-350℃，350℃ 5分钟，就可灭菌
灭菌空安瓿放置：净化空气下，并尽快使用，放置时间 ≤24小时
上面介绍了注射剂容器的处理。大家应该注意到，注射剂是质量要求最高的制剂，因此对其容器的要求也应该是最高的。事实上，注射剂的很多质量问题可能来源于其容器。
人们也一直在不断地努力，寻找质量更好的材料，制备质量更好的容器。
另外一方面，还要充分考虑到容器在使用时的方便问题，减少使用过程的污染问题。国外有一种趋势，就是把注射器同时作为容器，这样节约了包材，减少污染，使用方便。
（二）注射剂的配制与滤过
1、注射液的配制
（1）在进行注射液配制时，一定要对原辅料质量严格把关，注射用的原、辅料对注射剂的质量至关重要。
（2）在配制注射液时，当然要进行投料的计算
（3）不仅对原辅料要把关，对配制注射剂的用具，也要严格选择和处理
（4）注射剂的配制
有了高质量的原辅料，符合要求的用具，就可以配制注射剂了，配制一般注射剂有两种主要的方式：
稀配法：全部原料药物加到全部溶剂中，一次配成所需的浓度。原料质量好，不易出现澄明度问题时可采用此方法，特点是操作简单。
浓配法：全部原料药物加到部分溶剂中，配成浓溶液，经冷藏、滤过后，再稀释至所需浓度。特点是可以滤过除去溶解度小的杂质，易出现澄明度问题时常用此法。
（5）配制的注意事项
注射剂的配制在原理上同液体药剂是一样的，但要求更高，所以要注意一些环节。
 注射用水贮存时间≤12小时
 注射用油先150-160℃，1-2小时，冷却
 难滤清时可加助滤剂(活性炭、纸浆)
 配制剧毒药液时，容器、仪器专用
 用活性炭脱色、除热原、助滤
 药液配好后，要进行质检
2、注射液的滤过
配好的注射剂溶液要进行滤过，这是重要的一步
（1）滤过方式：介质滤过、滤饼滤过
滤过机理：筛析作用、深层截留作用
（2）影响滤过的因素
应该讲，影响滤过的因素还是比较多的。
Poiseuile公式来描述:
V=Pπr4t/8ηl
（3）滤器种类与选择
要进行滤过操作，必须用到滤器
种类较多，常用滤器有：垂熔玻璃滤器、砂滤棒、板框压滤器、膜滤器等多种。各种滤器的性能与用途有较大区别。为了便于选用，必须对不同的滤器有比较好的了解。
（4）滤过装置
常用组合:砂滤棒垂熔玻璃滤器微孔膜滤器
滤过动力：高位静压、减压、加压等
在实际进行滤过时，光有一种滤器是不够的，还需要把若干适当的滤器组合进来，形成滤过装置。
关于加压滤过装置，应用最多，
加压滤过装置：
特点：压力稳定、滤速快、效果好、产量高，保持正压，对滤层影响小，有利防止外界污染；适于大生产、除菌，应用最多。
注意：需要压滤器等耐压设备，泵对药液可能有污染；装置需要经常检查严密性。

上面讨论了注射剂的配制与滤过。注射剂主要是液体，故其配制原理与液体制剂一样的。但由于注射剂要求高，所以对原辅料、容器的要求更高，所以要注意注射剂特殊的要求。对于注射的滤过，要用到不同的滤器，大家要注意各种滤器的组成、特点、不足之处、主要性能、主要规格，以及它们的合理组合。总而言之，就是要会用这些滤器，来进行注射剂的滤过。
（三）注射液的灌封
注射剂溶液经滤过以后，下一步的操作显然就是灌封了。
1、灌注、封口
 灌封：灌注+封口
 最关键操作：最高洁净度+最短暴露时间
 同室、同一台机器上完成
 剂量准确：针头吸留、瓶壁粘附
 常见质量问题：封口不严、焦头、鼓泡、瘪头、尖头、剂量不准等
 封口方法：拉封、顶封
 灌封操作：手工、机械灌封
灌封的基本操作就是灌注药液、安瓿封，灌封是注射剂生产中的最关键的操作。
2、通气问题
在灌封的过程中，有时要遇到通气问题
 目的：惰性气体置换空气，防止氧化
 常用气体：氮气、二氧化碳
 通气方式：通入药液、安瓿(前中后)
 气体纯化：氮气、二氧化碳
通气效果：测氧仪测定残余氧气的含量
3、注射剂生产的自动化问题
在大生产中，很多制剂的制备过程都实行了自动化，注射剂的生产也一样。
前面学习了注射剂的灌封操作，大家一定注意，这一步是注射剂制备的关键环节，所以一定要放在洁净度最高的环境中进行。
要注意有哪些常见质量问题，如何防止。
对于不稳定的药物，通气用得比较多，要注意所用气体的种类、特点、纯化方法、通气方式等，对灌封操作的设备要有基本的了解。
（四）注射剂的灭菌和检漏
按生产流水线，注射剂灌封好后，要进行灭菌、检漏操作了。
1、注射剂的灭菌
关于灭菌法前一章已经专门讲过了。
灭菌方法、与条件的选择是注射剂灭菌的关键。
2、注射剂的检漏
灭菌完毕以后，要进行检漏操作。
目的：是否有毛细孔、微小裂缝
方法：1) 灭菌后适当冷却，抽气，吸入色水，抽回，开门，淋洗，剔去带色安瓿；2)灭菌后趁热在锅内放入冷色水；
3)其它方法
请同学们注意，由于注射剂的特殊性，对其质量要求最高，这一点一定要贯穿到注射剂制备的每一个环节。
五、  输液和注射用无菌粉末
输液和注射用无菌粉末虽然属于注射剂，但与普通注射剂还是有不同之处。其中输液的特点是容量大，注入体内，要求有所不同。注射用无菌粉末是固体状态，用时配成注射液，制备过程等也是不同。请大家注意。
（一）输液
1、输液的生产工艺
输液的生产工艺与安瓿剂基本一致，为输液的配制、滤过、灌封、灭菌、质量检查等。
容器不同（安瓿前处理改为输液瓶、胶塞、薄膜的前处理）
封口方式不同（安瓿熔封改为输液的加膜、加塞、扎铝盖）
渗透压调节的方法，一定要掌握。
2、输液存在的问题及解决方法
输液由于容量大，在生产过程比较容易出质量问题。
首先是染菌问题
（1）染菌问题
染菌原因：环境严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严、漏气等；
染菌现象：霉团、云雾状、浑浊、产气等，或外观没有任何变化
染菌的后果：引起脓毒症、败血病、内毒素中毒，甚至死亡
解决方法：尽量减少生产中的污染，严格灭菌，，严格检查，严密包装
（2）热原反应
污染的途径：如前所述；输液器、输液管引起的污染；
防止方法：如前所述；按规定用一次性全套输液器
(3)澄明度问题
原因：多方面；原辅料质量影响最明显
解决方法：严格控制原辅料的质量，制订符合输液用的原辅料质量标准
（4）微粒污染问题
种类：碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、粘土、玻璃屑、细菌、真菌、真菌芽胞和结晶等
产生原因：洁净度差、容器洗涤不净、滤过出问题、灌封不合要求、工序安排不合理等，容器质量不好，贮存中污染药液
解决办法：层流技术+膜滤过技术+联动化；提高容器、橡胶塞质量，用涤纶膜等
微粒危害：局部血管栓塞、组织缺氧、水肿、静脉炎、肉芽肿、过敏、热原样反应等
上面讲了输液存在的问题及解决方法。请大家分析总结出现问题的原因，然后学会在不同的环节上解决问题，防止问题的出现。
3、营养输液
营养输液是输液的四大品种之一。
不同的营养输液，性质特点是不同。
关于营养输液，应在制备复方氯基酸注射剂时，要特别注意澄明度、稳定性问题。制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料，毒性低、乳化力强的乳化剂，采用合理的处方、严格的制备技术和必要的设备，才能制得油滴大小适当、粒度均匀、质量稳定的脂肪乳剂
（二）注射用无菌粉末
1.生产工艺
书上有生产工艺流程图及介绍
2、无菌分装工艺中存在的问题
比较常见的质量问题包括以下四个方面：(1)无菌度问题(2)澄明度问题(3)吸潮问题
(4)装量差异问题
要注意问题及解决方法。
注射剂是一个重要的剂型，同时注射剂有很有特点的，它直接注入人体内的，因此对它的质量要求最高的。希望同学们认真学习、掌握。

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