鼻腔给药新剂型

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早在我国古代中医用蒸气剂、烟熏剂和吸入散剂等经鼻腔给药的熏吸疗法。随着对鼻腔给药的深入研究，剂型也有了很大发展。目前，国外在鼻腔给药方面开展了大量的基础研究工作，已有大量鼻腔给药制剂上市。鼻腔给药剂型主要有滴鼻剂、喷雾剂、粉末制剂、凝胶制剂、微球制剂和脂质体等。
一、滴鼻剂
9 s9 z3 k* E7 L; I5 f# s' g滴鼻剂是指专门滴人鼻腔内使用的液体制剂。以水、丙二醇、液体石蜡、植物油为溶剂，多制成溶液剂，但也有制成混悬剂和乳剂使用的。鼻用水溶液容易与鼻腔内分泌物混合，易分布于鼻腔黏膜表面，但维持药效短。为促进吸收、防止黏膜水肿，应适当调节渗透压、pH值和粘度。油溶液刺激性小，作用持久，但不与鼻腔粘液混合。正常人鼻腔pH值为pH5.5-6.5,炎症病变时则呈碱性，有时高达pH9,易使细菌繁殖，影响纤毛正常运动。所以碱性滴鼻剂不宜经常使用，滴鼻剂的pH值应为5.5一7.5，应与鼻黏液等渗，不改变鼻黏液的正常粘度。如复方强的松龙滴鼻剂，盐酸麻黄碱滴鼻剂等。
二、喷雾剂
喷雾剂是不含抛射剂，仅通过雾化装置借助压缩空气产生的动力使药液雾化并喷出的一种剂型。鼻腔喷雾剂给药时药液直接均匀地分布到鼻腔黏膜上，药物的弥散度和分散面积较为广泛，不像滴鼻剂那样需依靠液滴的流动逐渐分布到黏膜上去，故可减少药液的用量并不需头部后仰。因此不仅给药方便，而且不会出现药液流至咽喉部产生苦味（此对幼儿用药尤为重要）和药液吸人气管带来并发症。目前采用雾化装置常用的有定量定压气雾器（MDI）、干粉吸入器（DPI）和雾化器。通气参数、潮气量、气流速度和呼吸频率都会影响到雾粒在气道的沉积。雾粒的特性如雾粒的直径、形状、质量、体积、携带电荷和吸湿特性也都会影响在气道的沉积。另外，鼻腔喷雾剂对于药物的溶媒没有特殊的要求，现有滴鼻剂都可按照原来的处方组成与配制工艺制备，只要分装时采用喷雾器即可。
  g5 k5 G7 E( X2 n/ `. a5 l三、粉剂
粉剂是将药物与辅料混合成均匀的、粒径符合要求的粉末后，直接吸入或通过特定的装置喷入鼻腔给药的一种剂型。
* K/ u1 a$ H) x. [2 _/ a, |2 K该剂型在鼻腔给药较常用，而且能提高某些药物的生物利用度。如胰岛素粉末剂就比液体制剂经鼻给药生物利用度高。并可避免用抛射剂所引起的环保等问题。
7 }# z* |4 R$ S0 F+ }5 d四、凝胶制剂
  凝胶剂是在药物的溶液中加入水溶性高分子聚合物增加溶液黏度，达到增加药物在鼻腔的保留时间，提高生物利用度的目的。凝胶能增加黏膜对药物（如胰岛素和降钙素）的吸收，可能是通过增加鼻黏膜对水的通透性而引起的。另一方面，通过对鼻黏膜组织学检查，发现凝胶不损害黏膜表面，可能是药物随水的流动经细胞旁途径通过。胰岛素与0.1％或1％的聚丙烯酸混合制成的2种凝胶经鼻给药的降血糖作用分别在0.5或1h出现最大值。给予同剂量的混悬液时没有降糖作用，降钙素、美托洛尔和阿普洛尔凝胶经鼻给药吸收都很好。
2 x4 B: R. V: v# h1 B/ j( k* e8 T- H五、微球制剂
" Y. M$ {6 V) A. l& H  c  微球是近年来发展起来的新剂型。微球是指药物分散被吸收在高分子聚合物基质中而形成的微粒分散体系。微球是用白蛋白、明胶、聚丙交酯、淀粉等材料制成的球型载体给药系统。应用较多的是可降解淀粉微球，白蛋白微球。所载药物已有多肽类，如胰岛素、人生长激素（hGH）、降钙素、去氨加压素以及普萘洛尔、庆大霉素、甲氧氯普胺等。微球促进药物吸收、增加生物利用度的因素有多种：①生物粘附性影响鼻腔吸收的因素是鼻腔黏膜纤毛对异物的清除速率，普通的溶液、固体粉末清除半衰期只有15min。凝胶物质如淀粉，白蛋白，DEAE一葡萄糖制成的微球，具生物粘附性，清除半衰期可达3h。②微球的溶胀能力Farraj等将微球给绵羊滴鼻，发现微球溶胀后，与其接触的基底细胞出现暂时性脱水并萎缩，细胞间隙变大，生物大分子通透性增加。另外，微球吸水溶胀可使药物产生局部高浓度，促进吸收。③保护药物不被降解。多肽、蛋白质类等药物包裹入微球后不易被酶降解，有利于吸收。④微球的球径Alpar等用直径O.8μm的荧光聚苯乙烯橡胶微粒，给实验动物鼻腔给药。结果lOmin后血中微粒浓度最大，24h后仍有微粒存在于血液循环中。实际应用中，10μm以下的粒子虽能避免鼻腔滤过作用，沉积在呼吸道前部，却容易被空气流带入支气管，所以用于鼻腔给药的微球粒径以40-60μm最佳。
4 m: m) T% n: v: p; S8 h' o- ?六、环糊精包合物
& H) I: Y! @" a环糊精（CD）是由D一葡萄糖分子以1，4一糖苷键连接而成的环状化合物，为水溶性、非还原性的白色结晶粉来，常见α、β、γ一CD分别由6，7，8个葡萄糖分子构成。由于其特殊的空间结构，能与许多物质特别是脂溶性物质形成包合物。在鼻腔给药中，可作为鼻黏膜吸收促进剂、增溶剂或稳定剂直接或间接促进药物的吸收。CD的促吸收机制有三种：①降低鼻黏膜屏障功能，暂时性的增加鼻黏膜上皮细胞的渗透性，可将上皮细胞膜脂类如胆固醇、磷脂从鬓毛中溶解、提取出。促吸收能力与黏膜破坏作用成正比。②可增加药物稳定性，可抑制鼻黏膜对多肽类的酶降解。有人分析了CD促进鼻腔吸收促黄体释放激素的抑制代谢和促进黏膜渗透的两种作用。结果表明，后者是增加药物吸收的主要因素。③CD可作为脂溶性药物的增溶剂，明显增加药物的生物利用度。甲基β一CD可增加二氢麦角胺在鼻腔给药制剂中的稳定性和溶解性。
七、乳剂
  n: t" a! N* E% T: q# M! Y) S/ S由两种或两种以上不相混溶或部分混溶的液体所构成的非均相分散体系。Kararli等以肾素抑制剂乳剂，雄性SD大鼠鼻腔给药。使用油酸／单油酸甘油酯／牛黄胆酸钠乳剂，绝对生物利用度达27%，而普通的聚乙二醇含药溶液只有5%左右。肾素抑制剂在水中的溶解度只有lμg/ml．但在油酸PEG中的溶解度达l0mg/ml。并且研究显示不同电荷的乳剂药物的吸收性能不同，电中性的乳剂吸收效果差。原因是乳滴所载电荷与黏膜层的相互作用提高了接触时间，促进了药物的吸收。Aikawa K用甘油三酸脂制备扑尔敏乳剂，用于鼻腔给药，延长了药物的释放速率和其在鼻黏膜表面的滞留时间，且具有缓释的作用，改变了以往鼻腔给药吸收迅速起效快的单一观念。
* O4 N% K6 g  q* \8 E八、脂质体
脂质体为将药物包封于类脂质（如卵磷脂、胆固醇）双分子层中，形成聚生物膜通透性的超微结构。根据不同结构，可分为单室、多室和大多孔脂质体。通常使用脂质体作为基因药物和鼻腔免疫的载体。脂质体因为其表面的电荷，增加了与黏膜的接触时间，提高了药物的生物利用度。同时脂质体可以保护包封在其中的生物分子免受鼻黏膜中酶的降解。脂质体膜的材料及膜的性能对药物的释放性能有很大的影响。董泽民用冻融法制备的赖氨匹林脂质体经家兔鼻腔给药，绝对生物利用度高达93.80 ±0.87%，显著高于同剂量水溶液给药，并且鼻黏膜血管无病理改变，纤毛完好，组织无出血或炎细胞浸润。多种病毒及牛血清白蛋白、细菌多糖等抗原包入脂质体内，可诱发产生高效价的相应抗体。膜表面带负电荷比带正电荷的脂质体有更强的诱导抗体形成能力。膜表面带有抗原的脂质体制剂作用比膜内带有抗原的脂质体制剂作用更强。Ahn等制备了鼻用普萘洛尔脂质体前体，离体和在体实验均有缓释作用，鼻腔给药的生物利用度较口服大大提高。
九、其他
1 M" _" T4 s2 Ibiosome （非离子表面活性剂微囊）是创新的给药系统。天然的极性和非极性精制脂类按一定顺序混合成一相，再与生物活性物质混合即组成biosome。依照脂类系统极性和非极性组分的不同，可以同时包和亲水或亲脂药物。这个系统可用于口服、非胃肠道给药，能提高透皮、鼻黏膜和直肠吸收。另外，制成biosome，也能提高药物的鼻黏膜吸收。它是由非离子型表面活性剂胆固醇、二十六基磷酸混合在水相中，经水合后形成的细小薄层结构。具有生物降解性和相容性，是一种能用较小体积包裹较大物质的无毒性包合物。biosome能延缓、控制药物的释放，达到长效。并且对于所包合的抗生素起一定的保护作用。
5 Y7 Q/ {' `0 Y0 d7 M5 r 为延长药物在鼻腔作用时间，有人还研制了一种鼻腔给药系统，将微孔膜做成一套管，插入一根薄型聚乙烯管，封住两端（起支撑作用），插人兔鼻腔内，注人药液密封，当系统充满药液时，微孔膜膨胀，使给药系统与鼻黏膜充分接触，而使药液得以吸收。