中药注射剂不良反应产生的根源

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2006年6月，国内许多媒体纷纷报道了鱼腥草注射剂因存在不良反应而被国家食品药品监督管理局紧急暂停使用的事件，在民众中引起了强烈的反响，霎时间，对于中药注射剂“毒副作用”问题如“黑云压城城欲摧”，大有谈中药注射剂色变之势。为此，笔者从中药注射剂研发过程、生产过程到临床应用等方面对存在问题加以探讨与分析，为避免和解决中药注射剂不良反应提供参考。
　　研发时处方药物选择存在误区
　　中药注射剂是我国特有的中药新剂型，因“颇具开拓国际市场的潜在优势”，现已成为业界人士关注的热点。国内许多企业都热衷于中药注射剂的研制和开发，越来越多的传统中药被研制成中药注射剂。当前，我国中药注射剂研制中突出的两种现象是复方制剂多、非药典法定品种作为原料使用多。据统计，我国列入国家标准的中药注射剂有109种，属于复方制剂的有50种。其中，原料药3味以上的34种，超过5味的16种，超过7味的6种，而清热解毒注射液更是多达12味。59种单味中药注射剂所涉及的51种原料中，非药典法定品种就占了37％左右，多达19种。如雪上一枝蒿、毛冬青、鸡矢藤等。有的复方注射剂6味原料药中，就有4味属于非药典法定品种。中药注射剂的原料药味数越多，制备工艺难度就越大。而大量非药典法定品种原料的使用，其质量标准、化学成分、毒性大小等很少有参考资料和标准可依，这可能直接影响中药注射剂质量稳定性和使用的安全性，增加中药注射剂不良反应发生。令人关注的是，当前一些难溶性的矿物质和富含异种蛋白的动物药以及树脂、树胶类药物也成为中药注射剂开发的热点，被当作原料而广泛使用。如石膏、蟾蜍、鹿茸、羚羊角、乳香等药物，这些药物能否成为注射剂的原料很值得研究。
　　在新药研发中，通常很少有完全保留原方药味的。这主要有以下两方面原因：第一，现在的中医临床多用古代的小方精方加几味使用或者几个方剂复合使用，有些疾病病机复杂，药味就势必多多益善，因此很可能导致功能近似的药被选用。所以为了控制中药注射剂的剂量，研发人员就要简化原方。第二，在实际操作中，为了适应工业化大生产，优化制备工艺和控制质量都难免造成原方药味的加减。但值得注意的是，目前在中药注射剂产业化生产中，组方确定的全过程少有与原方进行药效及安全性对比的探讨。这种中药注射剂在组方、研发过程与原处方产生了不少偏差，而这种偏差是否会对中成药的安全性带来影响也无从考究。
. U. d7 I/ Z+ j, p% V( V8 l' P　　上市前临床试验有局限性
. K- P5 M! W) B6 D/ Z6 {$ x& Y　　在我国中药注射剂上市前的临床试验存在较大局限性，主要表现为临床试验病例量较小、试验过程短使得观察期相应较短、受试者的选择面窄、用药条件控制相对严格等，这些都使得许多药品发生的不良反应难以被察觉；即使发现了，对其了解程度也远不够深入。国家药品监督管理部门也承认我国中药新药上市前试验研究不足，如我国药品上市前的临床过敏试验仅需500例，而外国一些发达国家要做到五千例左右，是我国的近10倍。在中药注射剂上市之后，面对的是用药病例数增加、患者和疾病呈多样化等情况，一些隐藏着的不良反应将会因不可控因素(如年龄差异、性别差异、体质差异、用药方法和用药剂量的因素、药物间相互作用的因素等等)的影响骤然增加而逐渐显现。
　　质量标准偏低
　　现在执行的鱼腥草注射液的质量标准是1998年修订后的质量标准，只能对一个成分进行控制，而鱼腥草注射液中含有多个成分，因此不能更好地控制该产品的质量。纵观其他中药注射液的质量标准，除止喘灵注射液和双黄连针（冻干）等四种中药注射液被2005版《中国药典》收载外，其余少数被卫生部药品标准收载，绝大部分还只是停留在一些地方省市药品标准，且相当一部分中药注射液对反映其产品内在质量的重要指标——主要有效成分的含量也未作规定，其水平还停留在上世纪70年代。虽然目前进行了地标升国标工作，但补充内容所做的研究工作尤其是安全性方面的工作极为有限。由于相关基础研究工作的滞后，在我国最新出台的《药品注册管理办法》中也仅规定，中药、天然药物注射剂的主要成分应当基本清楚。为提高中药注射剂的质量标准，国家食品药品监督管理局早在几年前制定了中药注射剂实行指纹图谱标准管理的计划，但由于种种原因，该计划的实施一直不理想。
  T! d2 S$ {/ K; ^/ n8 D8 j4 H　　在质量标准尚不能完全控制其内在的诸多成分的条件下，首先，质量标准中的安全性药理试验就应当担当起为不良反应把关的重任，但是，现行中药注射剂质量标准的安全性药理试验中的热原、溶血、异常毒性，均不能反映致敏原。异常毒性试验只是一次性注射一定剂量的药并观察一段时间，不能反映药物的致敏性。所以，对于免皮试的、处方复杂的中药注射剂，将动物致敏试验列入质量标准是十分必要的。其次，政府有关部门应该对已有不良反应报告的品种进行调查，组织力量复核有关实验，澄清事实，对确实存在问题的应从速采取相应措施。如果致敏原属于纯度不够带进的杂质，或是降解、聚合产物，必须从生产工艺上保证除去已知致敏物质，从质量标准上对已知致敏物质作限量检查，并考核该药物的稳定性与已知致敏物质的关系。
$ d5 y* L' `3 p7 ^　　生产工艺较落后
　　生产工艺落后也是导致中药注射剂产生不良反应的因素之一。从中药注射剂制备工艺调查中发现，我国目前中药注射液的制备工艺大约不到10类，这些工艺主要有：提取有效成分单体、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法、综合法等。其中，采用提取有效成分单体的有6种，占5.50%；提取有效部位的有14种，占12.84%；水煎醇沉法有35种，占32.11%；醇提水沉法的有9种，占8.26%；水蒸气蒸馏法的有11种，占10.09%；综合法有19种，占17.3%；除去12个保密品种工艺不得而知外，其余97个品种中，很少有新方法、新技术、新工艺的应用。根据上述统计数据可知，当前中药注射剂的制备工艺大部分都停留在20世纪70年代的水煎醇沉法。由于此方法存在许多不完善的地方，如对药材水煎煮时间、次数及醇沉时乙醇浓度等研究不够，常影响成品内在质量。
　　老工艺的普遍应用，直接带来的是注射剂中的杂质残留、微粒过大，进而影响到中药注射剂的质量稳定和使用安全。而微孔滤膜技术、超滤等现代先进的技术如果能在中药注射剂生产中推广，将能解决注射剂中的杂质残留、微粒过大的问题，从而大大提高中药注射剂的质量。但按照国家的有关规定，生产厂家要进行工艺改进，就必须重新申报，中药注射剂的药理、毒理、临床试验等相关研究就要重新进行，而在销售价格上国家并没有鼓励政策。于是生产厂家为了节约成本，就不愿意对其制备工艺进行改进。

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生产工艺较落后